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肠道微生物群
原始研究
绘制中老年人人类肠道真菌菌群:多组学的见解和对宿主代谢健康的影响
  1. 创意帅1，
  2. Yuanqing傅1，
  3. Hai-li钟2，
  4. Wanglong郭台铭1，3.，
  5. Zengliang江1，3.，
  6. Yuhui梁1，
  7. Zelei苗1，
  8. 金浅徐2，
  9. Tien黄齐4，
  10. 马克·L·沃尔奎斯特5，6，7，
  11. 徼陈2，
  12. Ju-Sheng郑1，3.，8
  1. 1生命科学学院浙江省生长调控与转化研究重点实验室，韦斯特莱克大学，杭州，浙江,中国
  2. 2广东省食品营养与健康重点实验室;公共卫生学院流行病学系“，，中山大学，广州，广东,中国
  3. 3.西湖智能生物标记发现实验室，西湖生命科学与生物医学实验室“，，杭州，浙江,中国
  4. 4理学院，皇家墨尔本理工大学，墨尔本，维多利亚、澳大利亚
  5. 5莫纳什亚洲研究所，莫纳什大学，克莱顿，维多利亚、澳大利亚
  6. 6营养与健康研究所，青岛大学，青岛，山东,中国
  7. 7国家卫生研究院人口健康研究所，该研究的领头人，台湾,中国
  8. 8西湖高等研究院基础医学研究所，杭州，浙江,中国
  1. 对应到郑菊生教授，西湖大学生命科学学院浙江省生长调控与转化研究重点实验室，浙江杭州;zhengjusheng在}{westlake.edu.cn；陈玉明教授，广东省食品、营养与健康重点实验室;中山大学公共卫生学院流行病学系，广州，中华人民共和国;chenyum在}{mail.sysu.edu.cn；Mark L Wahlqvist教授，莫纳什大学亚洲研究所，墨尔本，澳大利亚;mark.wahlqvist在}{gmail.com

摘要

客观的人类肠道真菌群落，即真菌菌群，在肠道生态系统和健康中起着重要作用。在这里，我们旨在调查中老年人肠道真菌菌群的决定因素和长期稳定性。我们进一步探讨了肠道真菌和细菌对代谢健康的相互作用。

设计本研究纳入广州营养与健康研究的1244名受试者。我们描述了人类肠道真菌菌群的长期稳定性和决定因素，特别是长期习惯性饮食消费。通过综合多组学分析，探讨肠道细菌、真菌与粪便代谢组之间的生态联系。最后，我们研究了肠道细菌和真菌之间的相互作用是否可以调节代谢风险。

结果肠道真菌组成暂时稳定，主要由年龄、长期习惯饮食和宿主生理状态决定。具体来说，与中年人相比，Blastobotrys而且AgaricomycetesSPP消耗殆尽，而细胞死亡在老年人中得到了丰富。乳制品消费量与酿酒但与之相反假丝酵母．值得注意的是,酵母目SPP与肠道细菌多样性相互作用影响胰岛素抵抗。双向中介分析表明，细菌功能或粪便组氨酸可能是介导的影响毕赤酵母属关于血液胆固醇。

结论我们描述了中老年人人体肠道真菌菌群的社会人口学和饮食决定因素，并进一步揭示了肠道真菌菌群可能通过调节肠道细菌功能和代谢产物与宿主代谢健康密切相关。

  • 肠道微生物
  • 分子流行病学

数据可用性声明

数据可以在一个公共的、开放访问的存储库中获得。ITS2测序、16S rRNA测序和宏基因组测序的原始数据可在CNSA (https://db.cngb.org/cnsa/CNGBdb(注册号分别为CNP0002114、CNP0000829和CNP0001510)。在本研究期间产生和/或分析的其他数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名非商业(CC BY-NC 4.0)许可证发布，该许可证允许其他人以非商业方式分发、混音、改编、在此基础上进行构建，并以不同的条款许可其衍生作品，前提是正确引用原始作品，给予适当的荣誉，任何更改都已注明，并且使用是非商业性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-326298

数据来自Altmetric.com

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    本研究的意义

    关于这个问题我们已经知道了什么?

    • 人类肠道真菌群落，被称为真菌菌群，是肠道生态系统的组成部分，并具有假定的健康后果。

    • 中年和晚年肠道真菌菌群的组成和长期稳定性尚不清楚。

    新的发现是什么?

    • 相当一部分肠道真菌成分在时间上是稳定的，但受年龄、长期习惯饮食和宿主生理状态的调节。

    • 肠道菌群依赖于细菌的分类和功能，其中酵母目SPP可能与肠道细菌多样性相互作用影响胰岛素抵抗。

    • 双向调节分析表明，细菌功能或粪便组氨酸可能导致肠道真菌对血液胆固醇的影响。

    在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?

    • 肠道真菌群落特征可能是人类代谢性疾病的新的干预措施或治疗靶点。

    简介

    真菌作为真核生物，在祖先和生态上都是陆地生命固有的，具有多种作用，延伸到常规生物。1 - 3随着我们越来越了解我们的社会生态，真菌在我们的生物学和健康中的地位越来越明显。3 4人类肠道真菌群落，5个6被称为肠道真菌菌群，7只占肠道生态系统中微生物细胞的不到0.1%，8但其组成的变化与包括IBD、IBS和结直肠癌在内的许多疾病有关。9地理、城市化、种族和饮食在塑造肠道真菌菌群组成方面发挥着作用。6 10 11虽然肠道真菌菌群可能是个体特异性的，但它可能会发生与年龄相关的和个人行为相关的变化。12日13目前，人们对成年人随着年龄增长肠道真菌菌群的概况和长期稳定性知之甚少。

    肠道细菌与人类代谢性疾病有关，比如2型糖尿病，14高血压15和肥胖。16肠道真菌和细菌群落不可避免地相互联系，并可能以各种方式相互影响，这些方式与宿主的代谢途径相互交错。跨界互动模式包括互惠共生、共生共生、共生共生、寄生共生和竞争共生。7这些可能受到物理联系、分子对话和肠道生态学构成的环境环境的影响。17这种生态系统有助于结肠运输食物残渣、发酵和滋养肠道本身。虽然在动物模型中已经报道了肠道真菌菌群与代谢性疾病之间的一些关联18 19在有限的人体研究中，20 21肠道真菌和细菌共存调节人类代谢健康的潜力尚不清楚。

    在这项研究中，我们在中国广州营养与健康研究(GNHS)人群队列(n=1244)中分析了肠道真菌和细菌群落结构和粪便代谢组。然后，我们描述了这些中老年人真菌群落的长期稳定性和决定因素。为了获得生物学上的见解，我们研究了肠道真菌、细菌和粪便代谢组之间的生态联系。最后，我们假设肠道真菌可以与细菌相互作用来调节代谢健康。

    结果

    人体肠道真菌菌群的组成和长期稳定性

    我们研究了1244名平均年龄为64.9岁的参与者，作为GNHS队列的一个子集(在线补充数字S1和S2A而且在线补充表S1)．基于内部转录间隔2 (ITS2)序列，确定了肠道真菌菌群的分类概况(在线补充图S1)．共检出204属肠道真菌(在线补充表S2和S3),子囊菌类，担子真菌sp为优势门，平均相对丰度分别为77.0%、5.7%和17.0% (图1 a - c)．经5%流行率筛选，共鉴定出26个肠道真菌属为核心类群，包括酿酒，假丝酵母，曲霉属真菌，细胞死亡，等(图1一个而且在线补充表S3)．通过文献回顾，我们发现这些肠道真菌属可能具有潜在的环境决定因素或来源(在线补充表S4)．我们发现相似的丰度比子囊菌类来担子在发现GNHS队列中与在人类微生物组项目队列中一样12和丹麦的队列22（在线补充图S2B)．一些属始终存在，在所有三个队列中检测到40个属(在线补充图S2C而且在线补充表S5)．

    Composition and variation of human gut mycobiome. (A) Taxonomic tree based on ITS2 sequencing data (n=1244, baseline) showing the main fungal representatives. The colour of each node is consistent with the colour of the corresponding fungal phylum node located in the lower left corner of the graph. The nodes from the inner to the outer circles represent the fungal taxa from the phylum to the species level. The triangles on the outermost ring represent the core genera of the study. (B) The relative abundance of fungal phyla among individuals. The X axis represents the individual ID number.’Fungi sp.’ here represents unidentified fungal phylum. (C) PCoA plots of Bray-Curtis distance of gut mycobiome composition from ITS2 sequences. Each dot represents an individual. The heatmap colour indicates the relative abundance of each phylum, where red indicates high abundance and blue indicates low abundance. (D) Long-term alterations of the gut mycobiome in the population from baseline to follow-up (n=184). Sankey plots displayed the proportions of gut fungal genera with significant (q<0.05) increased or decreased abundance or no significant alteration (stable). The median follow-up time was 3.2 years. The q values (false discovery rate adjusted p value) were calculated using the Benjamini-Hochberg method. PCoA, principal coordinate analysis.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    人体肠道真菌菌群的组成与变异。(A)基于ITS2测序数据(n=1244，基线)显示主要真菌代表的分类树。每个节点的颜色与图中左下角对应的真菌门节点的颜色一致。从内圈到外圈的节点代表从门到种级别的真菌类群。最外层环上的三角形代表研究的核心属。(B)个体间真菌门的相对丰度。X轴表示个人ID号。此处的“真菌sp.”代表未知的真菌门。(C)肠道真菌群落组成与ITS2序列的Bray-Curtis距离的PCoA图。每个点代表一个人。 The heatmap colour indicates the relative abundance of each phylum, where red indicates high abundance and blue indicates low abundance. (D) Long-term alterations of the gut mycobiome in the population from baseline to follow-up (n=184). Sankey plots displayed the proportions of gut fungal genera with significant (问<0.05)丰度增减或无显著变化(稳定)。中位随访时间为3.2年。的问采用Benjamini-Hochberg方法计算假发现率调整后的p值。PCoA，主坐标分析。

    184名参与者在约3.2年后的随访中确定了肠道真菌菌群的长期稳定性(在线补充表S6ITS2真菌数据显示，11个属的真菌随时间变化不显著子囊菌类(例如,毕赤酵母属，链格孢属而且Wickerhamiella） (图1 d而且在线补充表S7)，说明这些属的相对丰度在时间上是稳定的。酿酒，假丝酵母而且曲霉属真菌在基线时含量丰富，在随访时仍是最普遍的类群(在线补充图S3A,B)．超过40%的参与者在两个时间点在同一个人身上重复检测到七种核心真菌属(在线补充图S3C)．对于优势真菌门，这种概率超过85%。然而，8个属的相对丰度变化显著增加，青霉菌而且假丝酵母26个属中有5个属丰度下降(配对Wilcoxon检验，问< 0.05) (在线补充表S7)．这些变化可能部分归因于或有助于年龄的增长，特别是在一项与肠道真菌菌群年龄相关的改变的宏基因组研究中曲霉属真菌而且青霉菌．13

    与肠道细菌相比，肠道真菌菌群具有更稀疏的特征。使用16S rRNA测序对1244名参与者的肠道细菌组成进行了分析。肠道细菌α-多样性高于肠道真菌(在线补充图S4A)，这与健康个体的其他微生物学报告相似。12日23然而，肠道真菌菌群组成在个体之间差异很大(在线补充图S4B)，这表明肠道真菌可能更个性化。

    肠道真菌菌群结构变异的决定因素

    Procrustes分析显示肠道真菌和细菌的数据矩阵之间存在很强的相关性(p=0.009) (在线补充图S5)．大部分α-多样性指数在两个王国之间呈负相关(图2一个)，表明肠道真菌和细菌群落之间存在生态平衡。在属水平上，五种被确定为肠道真菌群落变异的主要贡献者，包括酿酒，假丝酵母而且曲霉属真菌，然后是链格孢属而且Blastobotrys（图2 b)．

    Determinants of gut fungal structural variation. (A) Dot plot shows the associations between gut fungal and bacterial α-diversity indices. The red indicates a positive association, while blue indicates a negative association. (B) Top five contributors to fungal community variation was determined by envfit analysis (p<0.001), plotted on the two first PCoA dimensions. (C) The effect sizes of host factors on human gut mycobiome were evaluated by permutational multivariate analysis of variance (Adonis, permutations=999, n=1188, baseline). The bars were coloured according to metadata categories. (D) Associations between long-term dietary habits and gut mycobiome (n=1239). Beta and p values were calculated in a linear regression model adjusted for age, gender, BMI, total energy, smoking status, drinking status, income level, education, physical activity and Bristol stool scale. The quartiles of dietary variables were z-score transformed. ‘sp‘ or ‘spp‘ here represents unidentified fungal genus. BMI, body mass index; DBP, diastolic blood pressure; HbA1c, glycated haemoglobin; HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; PCoA, principal coordinate analysis; PD, phylogenetic diversity; SBP, systolic blood pressure; TC:HDL, total cholesterol:high-density lipoprotein cholesterol ratio.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    肠道真菌结构变异的决定因素。(A)点图显示肠道真菌和细菌α-多样性指数之间的相关性。红色表示正相关，而蓝色表示负相关。(B) envfit分析确定了导致真菌群落变异的前5个因素(p<0.001)，绘制在PCoA的前两个维度上。(C)通过置换多变量方差分析(Adonis，置换=999,n=1188，基线)评估宿主因素对人体肠道真菌菌群的影响大小。条形图根据元数据类别进行了着色。(D)长期饮食习惯与肠道真菌菌群之间的关系(n=1239)。Beta和p值采用线性回归模型计算，该模型对年龄、性别、BMI、总能量、吸烟状况、饮酒状况、收入水平、教育程度、体育活动和布里斯托大便量表进行了调整。饮食变量的四分位数进行z分数转换。这里的' sp '或' spp '代表未知的真菌属。 BMI, body mass index; DBP, diastolic blood pressure; HbA1c, glycated haemoglobin; HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; PCoA, principal coordinate analysis; PD, phylogenetic diversity; SBP, systolic blood pressure; TC:HDL, total cholesterol:high-density lipoprotein cholesterol ratio.

    我们将7个人口统计学因素、14个生理特征、16种饮食摄入和3种疾病与肠道真菌菌群的总体变异进行了相关性研究。年龄、乳制品摄入量和总胆固醇与肠道真菌组成显著相关，其名义p值<0.05 (Bray-Curtis距离，PERMANOVA) (图2 c而且在线补充表S8)．年龄对肠道真菌菌群的个体间变异有最大的解释能力，这进一步表明一些真菌类群随着时间的推移而改变。例如，与中年参与者相比，Blastobotrys而且AgaricomycetesSPP消耗殆尽，而细胞死亡在老年人中增加(p<0.05，在线补充表S9)．采用Spearman相关分析分析真菌α-多样性与宿主因子的相关性。没有一个信号超过的保守阈值问< 0.05。尽管如此，肠道真菌丰富度与总能量摄入量、各种水果摄入量和布里斯托尔粪便量表呈正相关，与吸烟状况呈负相关，名义p值<0.05 (在线补充图S6)．不同因素的显著性模式在中老年参与者中有所不同，总能量摄入与真菌α-多样性在中年人中呈正相关，而在老年人中则没有(在线补充图S6)．

    然后，我们调查了长期习惯性饮食摄入和肠道真菌菌群之间的联系。多变量线性回归模型表明，习惯饮食可能是真菌群落的重要决定因素，大多数食物与特定真菌呈正相关或负相关。唯一与真菌没有显著关联的食物是水果和鱼类。例如，乳制品摄入量与酿酒而且Meyerozyme但与之相反假丝酵母(p < 0.05) (图2 d)．

    肠道真菌和细菌的生态联系

    为了探索肠道真菌和细菌之间的生态联系，应用稀疏相关性组成数据(SparCC)算法构建了王国间和王国内的关联网络。共鉴定出6346个显著相关性，其中3538个通过Spearman相关分析验证(问< 0.05,在线补充图S7A)，表明肠道真菌和细菌之间存在广泛的分类学联系。然而，只有134个协会是跨王国协会(在线补充图S7B)，这表明王国内部的交流可能比跨王国的交流更多。然而，鉴于真菌的进化弹性和生态优势，它们的调节生物地位可能不成比例的后果。

    真菌和细菌之间的关系在分类学上有很大的差异(图3一)．部分细菌(双歧杆菌属而且韦永氏球菌属)与真菌(Blumeria而且酿酒)表明这两种微生物可能存在相互依赖。其他细菌的负相关(Butyricimonas而且Alistipes)与真菌(Hanseniaspora而且Wickerhamiella)表明可能存在竞争或抑制作用(问< 0.05;图3一而且在线补充表S9)．当考虑肠道细菌的α-多样性时，发现与特定的真菌类群(在线补充图S8)．总体而言，七种真菌在丰富度、均匀度和系统发育多样性方面存在更多的负相关(Wickerhamomyces，Starmerella，Meyerozyma，除其他外)，只有两种真菌(酿酒而且AgaricomycetesSpp)与积极关联。因此，肠道真菌可能有可能操纵邻近的细菌群落，反之亦然。

    Ecological connections between gut fungi and bacteria. (A) Significant taxonomic associations between gut fungi and bacteria (|SparCC coefficient| >0.2, q<0.05; n=1244, baseline). The colour indicates the correlation coefficients estimated by the SparCC algorithm. The white spaces represent the non-significant associations (q>0.05). (B) Summary of the gut mycobiome-related bacterial KOs (n=1009, baseline). The top three bar plots show the number of gut mycobiome-related bacterial KOs enriched in the KEGG pathway, module (reaction) and brite (functional hierarchies), respectively. The bottom bar plot shows the number of bacterial KOs related to the specific fungal genus. Detailed statistics about the associations between specific gut fungi and bacterial KOs are listed in online supplemental table S11. The q values were calculated using the Benjamini-Hochberg method. ABC transporter, ATP-binding cassette transporter; KEGG, Kyoto Encyclopaedia of Genes and Genomes; KO, KEGG orthologue; TCA cycle, tricarboxylic acid cycle.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    肠道真菌和细菌之间的生态联系。(A)肠道真菌与细菌之间存在显著的分类学关联(|SparCC系数| >0.2，问< 0.05;基线,n = 1244)。颜色表示SparCC算法估计的相关系数。空格代表无显著性关联(问> 0.05)。(B)肠道菌群相关细菌KOs总结(n=1009，基线)。顶部的三个柱状图分别显示了在KEGG途径、模块(反应)和brite(功能层次)中富集的肠道菌群相关细菌ko的数量。底部条形图显示了与特定真菌属相关的细菌ko的数量。关于特定肠道真菌和细菌ko之间关联的详细统计数据列在在线补充表S11．的问值采用Benjamini-Hochberg方法计算。ABC转运体，atp结合盒式转运体;京都基因和基因组百科全书;KO, KEGG正交;三羧酸循环，三羧酸循环。

    我们假设肠道真菌可能与细菌基因功能更相关，而不是分类。在宏基因组测序的基础上，利用HUMAnN2对细菌《京都基因与基因组百科全书》(Kyoto encyclopedia of Genes and Genomes orthologues, KOs)进行了分析，以评估核心真菌类群与肠道细菌基因功能之间的关系。与真菌菌群相关的KOs在代谢途径中最为富集，其次是次生代谢产物的生物合成和不同环境下的微生物代谢，这表明肠道真菌与细菌之间可能存在跨界通讯的途径(问< 0.05,图3 b)．当将这些ko映射到Brite的层次拓扑结构中时，大多数重要的ko代表了细菌酶、转运蛋白、分泌系统和转录因子。有趣的是,酵母目SPP(未分类属)与细菌功能的关联数量最多(170个)，但该分类单元与细菌分类单元只有3个显著的关联(图3 b而且在线补充表S10和S11)．

    肠道真菌菌群和粪便代谢组

    与跨界关联一样，检查与肠道真菌菌群相关的粪便代谢物可以促进对肠道生态系统的机制洞察。使用UPLC-MS/MS系统在913名参与者中测量了198种代谢物的绝对浓度。Procrustes分析显示肠道真菌菌群和粪便代谢组具有很强的协同作用(在线补充图S9A)．共鉴定出110种关联，涉及13种肠道真菌和82种粪便代谢物，FDR在5%时显著(图4一而且在线补充表S12)．值得注意的是，约60%的胆汁酸(15 / 25)与乳腺癌有显著相关性Wickerhamiella（图4 b)．例如,Wickerhamiella与鹅去氧胆酸、胆酸和糖鹅去氧胆酸呈正相关(问< 0.01)。酿酒癸酸是一种中链饱和脂肪酸，具有抗菌和抗炎作用(Spearman 's rho=0.18，问< 0.001)。有趣的是，所有这些代谢物都与各种与真菌相关的ko有关(在线补充表S13)，这可能支持肠道真菌菌群和细菌相互依赖或功能协同作用的解释。

    Gut mycobiomic associations with faecal metabolome. (A) the significant (q<0.05) associations between gut fungi and faecal metabolites (n=913, baseline; orange, positive; blue, negative). (B) Proportion of variation in gut mycobiome explained by the faecal metabolites (PERMANOVA, q<0.2). The colours of dots indicate the different classes of the metabolites. The q values were calculated using the Benjamini-Hochberg method.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    肠道菌群与粪便代谢组的关系。(A)重要的(问肠道真菌与粪便代谢物之间的相关性<0.05)(n=913，基线;橙色的,积极的;蓝色,消极的)。(B)粪便代谢物解释的肠道真菌菌群变异比例(PERMANOVA，问< 0.2)。圆点的颜色表示不同种类的代谢物。的问值采用Benjamini-Hochberg方法计算。

    为了进一步利用粪便代谢物信息了解肠道真菌的组成和变异，我们进行了粪便代谢物丰度与肠道真菌群落特征的相关性分析。总体而言，47种粪便代谢产物与真菌结构相关，p<0.05 (PERMANOVA，问< 0.2;图4 b)．在这些代谢物中，超过四分之一(47个中有13个)是脂肪酸。导致整个肠道真菌菌群变异的主要因素是3-甲基二酸、三羧酸和乙甲基乙酸。此外，上述粪便代谢产物中超过一半(47种中的25种)也与特定的真菌类群有关，如肌肽、d -葡萄糖内酯和l -苏氨酸(在线补充图S9B)．这允许一种推测，粪便代谢物可能在肠道真菌、细菌和一般宿主生物学之间的交叉对话中发挥复杂的作用，与健康有关。

    从肠道真菌群落到代谢健康的途径

    我们试图通过执行两个线性回归模型来探索人类肠道真菌菌群与代谢健康的潜在相关性在线补充方法)．这些模型在26种核心真菌和11种代谢危险因素之间进行，并根据年龄和性别进行了调整。因此，从基于丰度的模型中确定了12个名义上显著的关联，从基于存在的模型中确定了26个名义上显著的关联(p<0.05，图5一个而且在线补充表S14)．例如，我们观察到的相对丰度青霉菌与空腹血糖呈正相关，而细胞死亡而且Kazachstania分别与空腹血糖和腰围呈正相关。这些发现在独立的复制队列中得到了重复(图5一个，在线补充图S10而且在线补充表S15)．值得注意的是，相对丰富的酿酒与空腹葡萄糖呈负相关，但与高密度脂蛋白胆固醇呈正相关(图5一个)，暗示酿酒可能是人类代谢健康有益的真菌分类群。与此相符的是，一项动物研究表明酿酒boulardii可以降低糖尿病小鼠的血糖和甘油三酯。24即便如此，没有一个直接关联超过保守的阈值问< 0.05。

    Associations between gut mycobiome and metabolic traits. (A) Heatmap of cross-sectional associations between gut fungi abundance and presence (left: continuous variable, right: binary variable) and metabolic traits. Linear regression models were adjusted by age and gender. The total number of participants in each analysis was 1211 for HDL cholesterol, LDL cholesterol, triglycerides, TC and TC:HDL, 1244 for BMI, 1210 for fasting glucose, 1212 for HbA1c and HOMA-IR, 1016 for insulin and 1235 for waist circumference. Triglycerides, fasting glucose, TC:HDL and insulin were log-transformed. The bold square represents the significant associations replicated. (B) Forest plot shows the interaction of gut fungi with bacterial Shannon index on HOMA-IR. Associations were expressed as the difference in metabolic traits (in SD unit) per 1 SD of bacterial richness. Linear regression models were adjusted for age and gender. Insulin was log-transformed. Associations were stratified by the presence of gut fungi. The error bars represent CIs. (C) Hypothesised potential mechanisms linking the gut fungi, bacteria and insulin sensitivity. Based on the various associations in the present study, we showed that the presence of Saccharomycetales spp may increase the abundance of SCFA-producing bacteria, sush as Clostridium sensu stricto 1, Faecalitalea and Megamonas, which leads to the production of more SCFAs (acetic acid and butyric acid) in human gut. These changes may lead to the improvement of insulin sensitivity. This figure was created with BioRender.com. HbA1c, glycated haemoglobin; HDL, high-density lipoprotein; HOMA-IR, homeostatic model assessment of insulin resistance; LDL, low-density lipoprotein; SCFA, short-chain fatty acid; TC:HDL, total cholesterol:high-density lipoprotein cholesterol ratio.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5
    图5

    肠道真菌菌群与代谢性状的关系。(A)肠道真菌丰度和存在(左:连续变量，右:二元变量)与代谢性状之间的横断面关联热图。线性回归模型按年龄和性别进行调整。每项分析的参与者总数为高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、TC和TC:HDL 1211人，BMI 1244人，空腹血糖1210人，糖化血红蛋白和HOMA-IR 1212人，胰岛素1016人，腰围1235人。甘油三酯、空腹血糖、TC:HDL和胰岛素进行对数转换。粗体方块表示复制的重要关联。(B)森林图显示肠道真菌与细菌Shannon指数在HOMA-IR上的相互作用。相关表达为每1个细菌丰富度SD的代谢性状差异(SD单位)。线性回归模型对年龄和性别进行了调整。胰岛素对数转化。 Associations were stratified by the presence of gut fungi. The error bars represent CIs. (C) Hypothesised potential mechanisms linking the gut fungi, bacteria and insulin sensitivity. Based on the various associations in the present study, we showed that the presence of酵母目spp可以增加scfa产生细菌的丰度，如敏感梭状芽胞杆菌，Faecalitalea而且Megamonas，这会导致人体肠道中产生更多的SCFAs(乙酸和丁酸)。这些变化可能导致胰岛素敏感性的改善。这个图是用BioRender.com创建的。糖化血红蛋白;HDL，高密度脂蛋白;HOMA-IR，胰岛素抵抗的稳态模型评估;LDL，低密度脂蛋白;短链脂肪酸(SCFA);TC:HDL，总胆固醇:高密度脂蛋白胆固醇比。

    我们假设肠道真菌群落可以改变细菌α-多样性与代谢健康之间的关系。利用线性回归模型，探讨了核心真菌类群与细菌α-多样性指数对代谢性状的相互作用。在复制队列中反复观察到三种显著的相互作用(图5 b而且在线补充图S10)．一个值得注意的例子是酵母目胰岛素抵抗的稳态模型评估(HOMA-IR)(相互作用的p值<0.05，图5 b)，以及胰岛素(在线补充图S11A)．香农指数每1个标准差的差异仅在患有糖尿病的个体中与较低的HOMA-IR相关酵母目SPP，但没有这种真菌的人没有。有趣的是，在基线和随访期间，这种真菌相对丰度的变化也与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的平行变化呈负相关(p<0.05，在线补充表S16)．

    为了进一步了解上述相互作用的潜在机制，我们寻找了它们之间的关联酵母目细菌类群和短链脂肪酸(SCFAs)。SCFAs是肠道细菌衍生的代谢物，在宿主中产生，作为结肠上皮和外周组织的能量底物，可能是代谢障碍的途径。25我们观察到酵母目SPP与敏感梭状芽胞杆菌，Faecalitalea而且Megamonas(p < 0.05,图5 c)．所有这些细菌类群都是SCFA的产生者。代谢途径与此一致的是，酵母目SPP与乙酸、丁酸呈正相关(p<0.008，在线补充表S12)．然而，需要更多的机制工作来了解肠道之间的关系酵母目spp，细菌，SCFAs和葡萄糖稳态。

    为了评估肠道细菌功能是否能够介导真菌对宿主代谢健康的影响，我们使用基线肠道真菌菌群和真菌相关的细菌KOs/粪便代谢物，以及基线和随访期间宿主表型的纵向变化进行双向介导分析。这说明了毕赤酵母属可能是通过增加细菌功能水平，如外核糖核酸酶II (K01147)，脱氧核糖二嘧啶光解酶相关蛋白(K06876)和推测的血红素转运蛋白(hmuS, K07225)，来降低LDL胆固醇(所有p中介< 0.007,图6)．具体来说，hmuS蛋白水平解释了总效应的26%毕赤酵母属而反向中介分析显示，hmuS不能通过影响LDL胆固醇水平而影响LDL胆固醇水平毕赤酵母属．我们还发现毕赤酵母属可通过粪便组氨酸降低总胆固醇水平(p中介< 0.05,在线补充图S12)．衰老生物学中有趣的是酵母目spp和毕赤酵母属从中年到晚年逐渐减少(在线补充图S13A)．这一发现生物学意义的支持来自纵向数据，从基线到随访，这种一致性减弱(在线补充图S13B)．综上所述，这些发现通过肠道细菌分类和与代谢健康相关的功能代表了肠道真菌菌群的相互作用。

    Mediation linkages among the gut mycobiome, KEGG orthology and metabolic traits. pIDE and pinv-IDE were estimated by the bidirectional mediation analysis. The metabolic traits were the longitudinal change between the baseline and follow-up visits, while the gut mycobiome and bacterial gene were from the baseline (n=284). The red arrowed lines indicate the gut fungal effects on the changes of phenotype mediated by bacterial gene function with corresponding mediation pIDE. Inverse mediation was performed to check whether gut bacterial gene function can influence the human phenotype through gut mycobiome. The percentage number in the centre of each figure are effect ratios reflecting the proportion of the total effect of the independent variable on the dependent variable that is explained by the mediator, that is, 28%. The figure was created with BioRender.com. IDE, indirect effect; inv-IDE, inverse indirect effect; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图6
    图6

    肠道真菌菌群、KEGG骨科和代谢性状之间的中介关系。pIDE和pinv-IDE通过双向中介分析进行估计。代谢特征是基线与随访之间的纵向变化，而肠道真菌菌群和细菌基因则来自基线(n=284)。红色箭头线表示肠道真菌对由细菌基因功能介导的表型变化的影响IDE．通过反向中介检测肠道细菌基因功能是否能通过肠道菌群影响人类表型。每幅图中间的百分比数字是反映由中介解释的自变量对因变量的总效应的比例的效应比，即28%。这个图形是用BioRender.com创建的。IDE，间接效应;inv-IDE，反向间接效应;LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇。

    讨论

    这项工作在广泛的微生物学背景下描述了肠道真菌菌群，为一个由年龄、长期习惯饮食和生理状态定义的民族地理队列。子囊菌是肠道真菌的主要类群，即使在3.2年后仍保持稳定。肠道菌群和细菌α-多样性之间的相互作用与代谢健康相关，这可以在一个独立的队列中复制。具有指示性和代谢性的兴趣，毕赤酵母属可能通过特定的细菌功能影响低密度脂蛋白胆固醇。

    之前的研究表明子囊菌类而且担子是胃肠道中的两个主要门，这与我们的发现是一致的。7本研究确定了26个核心真菌类群，其中8个已被列为肠道真菌学研究中最常检测到的真菌，29包括假丝酵母，酿酒，青霉菌，曲霉属真菌，细胞死亡，枝孢属，Debaryomyces而且毛孢子菌属．30.值得注意的是，通过文献综述，我们发现这些肠道真菌属具有不同的环境对应物，这表明真菌的潜在来源或来源，并反映出人类健康可能会受到我们所经历的环境的内在影响。在184名参与者中，许多真菌类群在3.2年后仍表现出长期稳定，这表明在其总数中存在核心真菌群落。一个基本的问题是，哪些真菌真正在人类肠道中定居?2018年，一项针对100名健康个体的研究认为，真菌不会常规地在健康成年人的胃肠道中殖民。31然而，在本研究中发现了核心真菌类群，并且在发现和复制队列的两个时间点都可以观察到，间隔超过3年。我们还发现一些真菌在同一个体中是暂时稳定的。肠道真菌菌群似乎在肠道生态系统的长期稳定中发挥着作用。据我们所知，目前的研究是首次调查老年人和年轻人肠道真菌菌群的差异。我们不仅发现了这个Blastobotrys纵向上从基线到随访减少，但横断面上也显示该属在老年人中较中年人有消耗。Blastobotrys adeninivorans可以吸收广泛的碳和氮源，这使它成为普洱茶发酵的主要酵母。32需要进一步的研究来更全面地分析真菌在整个人类生命周期中的变化。

    饮食对人类肠道菌群组成的影响，以及与细菌微生物组的关联，似乎是可能的、广泛的和复杂的，特别是对于特定的食物类别。11 33先前的研究表明，长期习惯性食用乳制品与较高的细菌α-多样性有关。34有趣的是，在我们研究的16种食物类别中，乳制品消费对真菌群落变化的贡献最大。此外，乳制品消费与酿酒但与之相反假丝酵母．先前的研究表明，抗炎作用酿酒35 36，与弗雷明汉10年风险评分呈负相关。21然而，有些种类的假丝酵母可以感染人类，比如白色念珠菌37而且c . parapsilosis．38我们发现细菌α-多样性与酿酒消极地与假丝酵母．无论与此是否一致，肠道细菌α-多样性似乎是“健康肠道”的一个很好的指标。39也许乳制品消费通过调节肠道微生物关系，有助于肠道生态健康方面的健康饮食。

    我们全面分析了肠道真菌和细菌之间的生态联系。在我们的研究中发现，肠道真菌与细菌类群、基因功能和功能产物(即代谢物)之间存在广泛的联系。具体而言，人体肠道真菌菌群与各种代谢途径以及细菌次生代谢产物的生物合成密切相关。此外，由于真菌信号可能是通过挥发性有机化合物(VOCs)传递的，因此对这种现象的识别和诊断可能通过呼气比对粪便检测更成功。40酿酒与癸酸(癸酸)呈正相关。这种代谢物是一种挥发性有机化合物脂肪酸，可以由美国boulardii．41它例证了许多涉及真菌介导的生态相互作用。42反过来，癸酸可以调节细菌合成脂肪酸。43鉴于肠道微生物VOC生理学可能被低估，其追求应该是值得的。

    微生物生态学是优化人类健康的基础酵母目SPP证明了这一点。44有一个重要的相互作用酵母目细菌α-多样性在HOMA-IR的spp。HOMA-IR值越低，胰岛素敏感性越高。45在一项基于人群的队列研究中，在NFBC1966队列(n=506)和英国双胞胎队列(n=1140)中，HOMA-IR测量值较高的参与者中，细菌α-多样性测量值较低。46这与目前的研究相一致酵母目小型运营商。短链脂肪酸被用作能量来源，有助于全身能量代谢和葡萄糖稳态。25 47因为两者之间的积极联系酵母目spp和SCFA的产生者，细菌群落应该更有可能产生SCFA并增加胰岛素敏感性酵母目小型运营商。肠道菌群和细菌次生代谢产物的生物合成之间的广泛联系支持了这一假设。此外，通过中介分析表明，肠道细菌功能可以介导真菌对宿主代谢健康的影响。低密度脂蛋白胆固醇升高是心血管疾病的主要原因。48 49Madeeha等证明了毕赤酵母属kudriavzevii在37℃孵育72小时后，胆固醇同化能力为66.7% ~ 80.4%。50在这里,毕赤酵母属可能通过与细菌功能和粪便组氨酸的相互作用调节胆固醇周转。目前的观察结果需要干预研究的支持来证实。与此同时，这是一个例子，说明整合跨界微生物学可能为解决代谢性疾病风险和管理提供新的机会。

    本研究存在一定的局限性。首先，研究结果可能也可能不适用于其他种族群体。其次，这项研究是观察性的，相关性并不能证明因果关系。尽管如此，多组学和纵向分析(与因果中介分析)可以推断潜在的因果关系，提高生态生物学的理解，符合实验追求。

    结论

    这些发现表明，肠道真菌菌群是肠道生态系统的重要组成部分，与细菌群落相互作用，有助于人类的整体代谢健康。

    数据可用性声明

    数据可以在一个公共的、开放访问的存储库中获得。ITS2测序、16S rRNA测序和宏基因组测序的原始数据可在CNSA (https://db.cngb.org/cnsa/CNGBdb(注册号分别为CNP0002114、CNP0000829和CNP0001510)。在本研究期间产生和/或分析的其他数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

    伦理语句

    患者发表同意书

    伦理批准

    本研究涉及人类参与者，由中山大学(2018048)和西湖大学(20190114ZJS0003)公共卫生学院伦理委员会批准。参与者在参与研究前均知情同意参与研究。

    致谢

    我们感谢广州营养与健康研究的所有参与者。我们感谢西湖大学超级计算机中心在数据存储和计算方面的帮助。感谢西湖生命科学与生物医学实验室西湖教育基金会和西湖智能生物标志物发现实验室的大力支持。感谢张国庆的宝贵讨论。

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    脚注

    • MS, YF和H-lZ是共同第一作者。

    • 推特@TienHuynhAU， @菊生Zheng@zheng_jusheng

    • MS、YF和H-lZ的贡献相当。

    • 贡献者J-SZ、MLW和YC设计了研究;H-LZ, J-JX, YL和ZM收集数据;MS和YF进行数据分析;YF、ZJ、WG、TH、MLW参与讨论;MS、YC、J-SZ撰写稿件;J-SZ、MLW、TH对稿件进行了修改;所有作者阅读、修改并批准最终稿。J-SZ作为本次研究和出版的担保人。

    • 资金国家自然科学基金(82073529、81903316、81773416、82103826)资助;浙江省万人计划(2019R52039);西湖多学科研究启动中心(MRIC20200301);浙江省自然科学基金(LQ21H260002);中国博士后科学基金(2020M681945);中山大学临床研究5010项目(2007032)。资助者没有参与研究的设计、实施、数据分析或解释。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。

    • 补充材料此内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅是作者的意见或建议，不被BMJ认可。BMJ不承担因对内容的任何依赖而产生的所有责任和责任。如果内容包括任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且对因翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏不负责。