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目标的长期后果COVID-19感染胃肠道尚不清楚。在这里,我们旨在评估胃肠道症状的患病率和post-COVID-19住院SARS-CoV-2感染后肠脑互动的障碍。
设计GI-COVID-19是一个前瞻性、多中心、对照研究。没有COVID-19诊断患者在住院后1、6和12个月后住院治疗。胃肠道症状,焦虑和抑郁评估使用问卷调查进行验证。
结果这项研究包括2183名住院病人。主要分析包括共有883名患者(614 COVID-19患者和269名对照)由于预先存在的患者排除胃肠道症状和/或手术。在招生,胃肠道症状更频繁的患者比对照组COVID-19(59.3%比39.7%,p < 0.001)。在12个月的随访,便秘、大便困难患者中普遍存在控制明显多于COVID-19(16%比9.6%,p = 0.019和17.7% vs 10.9%, p = 0.011)。与控制相比,患者COVID-19报告较高的肠易激综合征(IBS)根据罗马IV标准:0.5%比3.2%,p = 0.045。与IBS诊断显著相关的因素包括过敏史、慢性摄入质子泵抑制剂和呼吸困难。在6个月随访,COVID-19满足患者抑郁症的标准高于控制之一。
结论与控制相比,住院患者COVID-19有更少的问题,便秘和硬凳子在急性感染后12个月。患者COVID-19 IBS的比例要明显高于控制。
试验注册号码NCT04691895。
- COVID-19
- 肠易激综合症
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已知关于这个主题是什么呢
的长期后果COVID-19感染胃肠道尚不清楚。
类似地,如果SARS-CoV-2肠脑互动的障碍可能是一个风险因素是未知的。
这个研究增加了
在12个月的随访,患者与控制相比,COVID-19报告较高的postinfection肠易激综合症(IBS)根据罗马IV标准。
新IBS诊断密切相关的主要因素包括呼吸困难在急性期,过敏史和慢性摄入质子泵抑制剂。
这项研究可能会如何影响研究、实践或政策
COVID-19与长期胃肠道症状的风险增加,包括postinfection肠易激综合症。
鉴于COVID-19的高患病率在全球层面,增加最近诊断为肠脑互动的障碍应该预期由于COVID-19。
介绍
由SARS-CoV-2 COVID-19大流行,造成扩散至全球超过5.33亿证实累积的情况下,和累计超过600万人死亡,据世界卫生组织于2022年6月15日。1的临床课程COVID-19范围可以从无症状感染到迅速发展和威胁生命的疾病。2老年人和那些有潜在疾病更可能患严重的疾病。3尽管疫苗接种,4个5新病毒变异6 7导致循环传染山峰,引起关注。
此外,所谓长COVID-19加重卫生系统是一个新兴的实体在世界范围内,8SARS-CoV-2感染后组成的残余影响,如疲劳、呼吸困难、胸痛、认知障碍,关节痛和降低生活质量。9最近的再分化包括57个研究,351年与250年COVID-19幸存者,报道长期后遗症,包括肺损伤、神经紊乱、精神疾病、功能性流动障碍,和通用和宪法的症状。10长期postacute消化系统症状包括腹痛、厌食、腹泻和呕吐。10我们最近报道2相比之下,未受感染的控制,SARS-CoV-2感染与腹泻、恶心和其他胃肠道症状。此外,在初步评估后的1个月,患者COVID-19恶心、反酸的大流行与控制。
假设机制负责胃肠COVID-19症状和他们的长期存在支持的参与细胞损伤,炎症,肠胃失调,肠神经系统功能障碍和prothrombosis状态由病毒引起的。9 11此外,长期胃肠COVID-19症状可能像postinfection (PI)肠脑互动的障碍(DGBI)。12的确,与细菌或病毒病原体感染后急性胃肠炎是最强的肠易激综合征(IBS)的已知风险因素发展,所谓的πIBS (PI-IBS)。13与肠易激综合症引起的细菌感染和其他DGBI,更少的研究评估这些病毒感染后综合症的发病率。此外,在胃肠道COVID-19感染的长期后果尚不清楚由于先前的研究的局限性,包括小样本大小,后续有限,缺乏控制和回顾设计。14 - 16在这里,我们报告的结果预期,全球、多中心、对照研究评估π胃肠道症状的患病率在病人住院COVID-19而non-COVID住院对照组,术后随访12个月后住院治疗。
方法
设计
这项研究被提拔的医疗和外科科学博洛尼亚大学、意大利和IRCCS美国奥斯拉在博洛尼亚,意大利,和支持的欧洲社会Neurogastroenterology和运动性(ESNM),美国欧洲胃肠病学(UEG)和罗马基金会(RF)。研究进行了36个中心14个国家:意大利、孟加拉国、塞浦路斯、埃及、以色列、印度、马其顿、马来西亚、罗马尼亚、俄罗斯、塞尔维亚、西班牙、瑞典和土耳其。国家和中心的选择是基于主要的可用性调查人员直接联系或者UEG回应广告,ESNM和射频网站。
病人
在这项研究中,住院患者或无COVID-19前瞻性和连续住院登记,重新评估和随访症状1、6和12个月。报名时间持续了从1到3个月对每个中心。所有患者根据评估标准的临床实践,并给了他们的书面知情同意。符合条件的患者18至≤≥85岁,有或没有一个诊断COVID-19根据世界卫生组织的定义(实验室确诊SARS-CoV-2感染),17症状严重到足以住院,招募了2020年5月至10月。患者被排除在外,如果他们无法符合研究协议(在机械通风或无法报告数据或签署知情同意),或被诊断出患有癌症并发。对照组由病人住院的原因除了COVID-19-including疾病/障碍的胃肠病、创伤和手术pertinence-who前瞻性研究时间段内参与中心的内科单位。
评估
研究收集的数据同时从每个中心使用e-Case报告形式的搬运工平台。描述性统计是用来报告所有人口、病史、实验室和成像测试,和其他临床资料,包括胃肠道症状的存在根据胃肠道症状评定量表(gsr)问卷入学和1、6和12个月的随访。gsr自行测试问卷,证据确凿的信度和效度,并已为胃肠道症状的评估开发IBS和消化性溃疡疾病,包括回忆期1周。18入院患者,评估COVID-19-related存在的症状包括当前或之前(住院前1周)胃肠道症状,使用gsr,包括15个项包括常见的上部和下部胃肠道症状,支持率Likert-like量表评分。18为了避免过高的胃肠道症状,gsr也用于评估的存在胃肠道症状出现前至少6个月的住院治疗,和有症状的患者被排除在主要目的分析。报名后,所有患者通过电话联系,并采访了在1个月重新评估gsr和住院治疗的结果,并在6 - 12个月评估gsr,完成医院焦虑和抑郁量表(了)。19已经是一个自我评估量表用于检测的抑郁和焦虑状态设置的医院医疗门诊。19的数据已经是抑郁和焦虑得分如下:分数鹿,正常;8 - 10,边缘异常;和乳,异常。19在6和12个月评估,根据罗马DGBI确诊IV诊断问卷成人胃肠功能紊乱。20.
端点
本研究的主要终点是评估长期post-COVID-19胃肠道症状和DGBI。第二个端点包括预测的评估与πDGBI发展的相关因素,如果一个统计上显著的群体间的差异被发现。探索性端点包括长期胃肠道症状,DGBI和焦虑和抑郁的发展在整个研究群体在12个月的随访(2053名患者)。
统计分析
连续变量被报告为均值和SD,分类变量数量和百分比。主要和次要的目标进行了分析排除受试者患有慢性胃肠症状或先前的胃肠道手术。存在慢性胃肠道症状的报告被定义为至少一个gsr项目任何severity-except borborygmi,肠胃胀气和打嗝,额外的存在至少一个其他的gsr项目是必要的,因为他们共同的频率一般人群,有发病住院前至少6个月。病人没有COVID-19诊断作为对照组的主要研究结果。数据记录在住院和随访评估使用χ比较2测试中,费舍尔的测试中,学生的学习任务和Mann-Whitney U测试合适。大量的后续数据关于DGBI和焦虑和抑郁的发生在12个月内图形翻译使用直方图。发现重大差异时,在入学测试记录数据作为胃肠道症状的预测在12个月内,根据gsr和/或DGBI出现COVID-19患者,使用逻辑回归单变量和多变量分析。我们计算或估计和95%可信区间,p值< 0.05(正反)被认为是具有统计学意义。从多变量分析获得的结果转化为图形形式,使用逻辑回归的诺模图。所有分析都使用占据统计软件(占据corp .)。
结果
病人
从5月1日到2020年10月30日,共有2183名住院患者连续登记的36招募中心。这些病人,130被排除在外:75不完整或丢失的问卷调查数据,34无法符合研究协议在后续(死亡),由于癌症,14和7控制由于COVID-19诊断在随访中。剩余的2053名患者,1314例(64%)诊断COVID-19。共有1170名患者(700 COVID-19人口和470名对照组)被排除在主要和次要目标分析由于预先存在的胃肠道症状和/或手术(图1)。数据从883例没有预先存在的胃肠道症状(614 COVID-19和269名对照)被用于基线评估和后续主要和次要的研究目标。后续评估完成了772名患者(548 COVID-19和224名对照)在6个月,和623名患者(435 COVID-19和188名对照)在12个月。表1介绍了人口和临床患者纳入研究的特征。
流程图的纳入本研究的患者的选择。胃肠道、肠胃;gsr,胃肠道症状评定量表。
COVID-19感染后胃肠道症状
在招生,COVID-19患者胃肠道症状发生更频繁地与控制:控制(39.7%)和106/267 364/614 COVID-19患者(59.3%),p < 0.001。患者与对照组相比,COVID-19报告较高的恶心(12.6%比28.8%,p < 0.001),腹泻(9.4%比37.3%,p < 0.001),稀便(7.9%比27.2%,p < 0.001),和紧迫性(4.9%比15.9%,p = 0.001),和一个低利率的凳子(12.7 vs 7.7%, p = 0.038)。
个月随访,患者与控制相比,COVID-19显示率明显高于恶心(1.7%比8.7%,p = 0.015)和反酸(2.1%比8.4%,p = 0.006)。在6个月随访,与控制相比,患者COVID-19报道低利率的屁(19.1%比17.6%,p = 0.024),便秘(17.1%比8.9%,p < 0.001)和硬凳子(17.2%比9.6%,p = 0.030)。在12个月的随访,患者与控制相比,COVID-19报道便秘的比率要低很多(16%比9.6%,p = 0.019)和硬凳子(17.7%比10.9%,p = 0.011)。我们没有发现其他gsr的显著差异的结果。
胃肠道症状强度得分的利率研究人口入学率,个月,6个月和12个月的跟进报道在线补充表1−4。探索性的端点,长期胃肠道症状的发生在整个12个月的随访研究队列(2053名患者)是报道在线补充表5。
帖子COVID-19肠脑交互的障碍
没有明显差异在6个月随访的上腹疼痛综合征(0%比0.6%,p = 0.267),餐后窘迫综合征(1.3%比1.6%,p = 0.757),功能性消化不良(1.3%比2%,p = 0.528),肠易激综合症(1.3%比1.6%,p = 0.587)和功能性腹泻(0%比0.2%,p = 0.522)控制与COVID-19相比,分别为(表2)。
在12个月的随访,患者与控制相比,COVID-19报道肠易激综合症发生率显著增加(0.5%比3.2%,p = 0.045) (图2)。唯一控制发达IBS病人报道IBS腹泻(IBS-D)。另一方面,14个发达IBS COVID-19患者中,4例(28.6%)报告与便秘,肠易激综合症7 IBS-D(50%), 1例(7.1%)肠易激综合症和混合排便习惯,和2 (14.3%)IBS未定义的子类型。COVID-19也报道患者较高的其他DGBI 12个月;然而,没有发现其他的显著差异(表2)。
肠脑互动的障碍诊断(DGBI)在控制和12个月随访患者COVID-19诊断。每股收益,上腹疼痛综合征;FD,功能性消化不良;肠易激综合症、肠易激综合征;PDS,餐后窘迫综合征。
因素与post-COVID-19 DGBI
基准利率的抗生素摄入量在前3个月,咳嗽、呼吸困难、头痛和摄入抗生素在病人住院期间显著高于开发post-COVID IBS (在线补充表7)。所有人口,记忆的和临床资料评价(包括并存病、慢性药物摄入量和胃肠道症状和COVID-19显著相关,根据gsr),以及数据已经在6个月随访,进行单变量分析的独立预测因子IBS诊断的整个研究对象选定为主要目的评估因果分析(在线补充表9COVID-19患者),12个月的随访。因果分析在整个队列研究发现,肠易激综合症发生的预测因素是COVID-19诊断(或10.686)的风险,过敏史(或7.642)和慢性摄入质子泵抑制剂(PPI);或5.439)。至于COVID-19患者群,单变量分析揭示了以下作为IBS的预测因素:并存病的历史,如肝脏疾病和过敏症;PPI的慢性摄入;摄入抗生素在住院前3个月;在入学的咳嗽和呼吸困难;住院抗生素管理;和焦虑的存在已经在6个月随访表3)。在随后的多变量分析,只剩下三个变量显著:过敏史(OR, 10.024;95%可信区间1.766到56.891;p = 0.009),慢性摄入PPI (OR, 4.816;95%可信区间1.447到16.025;p = 0.010)和呼吸困难(OR, 4.157;95%可信区间1.336到12.934;p = 0.014)。图4提出了一种计算图表评估与IBS诊断相关的个人风险因素在12个月。
诺模图报告一个概率得分肠易激综合症(IBS)发展COVID-19感染后12个月。分配给每个预测一个分数在每个轴上;点的总和为所有预测计算和表示的总得分24,伴随着发展中肠易激综合症的概率约为75%。PPI,质子泵抑制剂。
讨论
GI-COVID长期随访的研究提供了证据,大多数胃肠道症状住院后拒绝SARS-CoV-2感染。事实上,与控制相比,COVID-19显示患者便秘患病率较低和硬凳子在12个月的随访。此外,在12个月的随访,患者COVID-19显示肠易激综合症的患病率明显高于与控制患者相比。肠易激综合症的风险增加患者过敏史,在住院慢性摄入PPI和呼吸困难。COVID-19还显示更高水平的患者抑郁和焦虑在6 - 12个月后住院治疗。
一些先前的研究已经评估的发展长期胃肠道症状和DGBI COVID-19之后。然而,这些研究一直受到偏见,包括小样本大小,14日15日21回顾14日15或横断面设计,21只有设置,14日21和使用历史门诊16对照组比较器。此外,他们遭受有限的后续评估,最多6个月,14 - 16没有使用标准化的罗马IV的调查问卷,14日16没有调整分析胃肠道症状的存在或DGBI SARS-CoV-2感染的急性发作之前,14日15日21或者没有评估与肠胃影响其他变量的影响。16事实上,没有上述变量的调整结果,我们没有发现显著差异DGBI出现在我们的探索性端点分析。
GI-COVID研究2包括一个大型的前瞻性多中心控制的住院患者COVID-19诊断,而控制人口的住院病人没有COVID-19同时注册为研究案例。住院随访直到12个月后,结果是调整以前的胃肠道症状,腹部手术、慢性胃肠疾病和药物的摄入量。组没有差别在gsr域6和12个月,患者除了COVID-19拥有较低的便秘和硬凳子与控制患者相比。这些数据与先前的报道。小monocentric研究发现更频繁的稀便在COVID-19幸存者在6个月与控制相比,和便秘的速度没有区别。14另一方面,其他大型回顾展matched-controlled研究报告增加COVID-19患者便秘,22日23日一起增加使用泻药。22
与控制相比,我们发现较高的IBS COVID-19组(3.2%)。肠易激综合症的有趣的是,这个速度低于之前报道COVID-19患者当中,范围从5.3%据罗马III标准在6个月,16根据罗马IV标准15.9%。21这些差异可能部分解释了我们严格的病人选择,这可能降低了我们组的发生率。然而,我们post-COVID-19 IBS率符合数据从最近的一项荟萃分析,报道病毒感染后肠易激综合症率6.4%。24
没有关于预测post-COVID-19 IBS之前的数据是可用的。我们发现post-COVID-19 IBS的预测因素发生在IBS与先前的研究结果是一致的。13我们的数据显示一个协会post-COVID-19 IBS有过敏史,这是符合先前的证据,25日26日和粘膜免疫失调和损失的证据在IBS患者体内平衡。-我们还发现一个基线呼吸困难和post-COVID-19肠易激综合症之间的联系。前一个大的回顾性队列研究30.也报道了呼吸困难与post-COVID-19 IBS相关在住院,并暗示急性感染和系统性症状的严重程度可能参与慢性肠道症状的发展。
我们目前结果还显示,COVID-19报告患者长期使用质子泵抑制剂是肠易激综合症的风险发展。质子泵抑制剂可以有助于改变肠道微生物群,31日32和PPI COVID-19期间使用会增加感染的风险和恶化的结果。33改变肠道微生物群与胃肠道症状的发病机制2在COVID-19的急性期,31日以及长期post-COVID-19胃肠道症状的发展。34 35COVID-19患者表现出减少了微生物多样性,更高水平的瘤胃球菌属gnavus和拟杆菌vulgatus,低水平的Faecalibacterium prausnitzii和butyrate-producing水平严重降低了细菌,包括双歧杆菌pseudocatenulatum和Faecalibacterium prausnitzii。34
尽管一系列的病理生理机制可能参与急性SARS-CoV-2感染期间胃肠道症状的发展,11后症状的机制持久性SARS-CoV-2根除仍然未知。除了人类肠道微生物群的修改,证据表明肠道蠕动障碍的参与肠道通透性增加和修改enteroendocrine细胞功能和血清素代谢。13
的生物合理性COVID-19导致新创IBS的发展是基于证据表明SARS-CoV-2可以感染胃肠道,特别是回肠和结肠根据ACE2受体的分布,11病毒性胃肠炎暴发引发肠易激综合症的发展。36的确,SARS-CoV-2核酸中发现了COVID-19幸存者的小肠急性感染后6个月,加上持续的免疫激活。37其他的研究也发现持续异常的免疫激活几个月后首次SARS-CoV-2感染,38 39与细胞毒性t细胞的浓缩池患者长期胃肠道症状。35因此,可以推测,长期SARS-CoV-2抗原持久性小肠导致持久的免疫激活和炎症,从而post-COVID-19胃肠道症状。这持久和延迟的免疫活动可能部分解释了延迟post-COVID-19 IBS的峰值出现在12个月里,这里强调,不同于其他PI-IBS后不久发生感染的急性发作。13
我们的研究也有一些局限性。首先,结果可能是受到其他一些因素的影响不包括在我们的分析中。此外,流行的结果可能是影响后续的长度,这仅限于急性感染后1年,通过使用gsr的评估存在的胃肠道症状住院前调整我们的结果,从而引入回忆偏倚。第二,排除受试者之前任何胃肠道症状减少了样本容量,这可能降低我们的检测能力显著增加COVID-19 DGBI或心理因素对控制人口,可能II型错误。此外,在研究每个时间点我们大约15%的随机辍学生的报道,但这可能不是影响的评估端点根据基线gsr除了打嗝,少便溏,borborygmi,严重影响患者更有可能退出(在线补充表11)。第三,我们包括对照组住院病人的原因除了胃肠道疾病和/或手术,据报道更多的并发症和药物摄入量基线与COVID-19患者相比,从而可能会减少我们的结果的力量。我们记录的数量非常低的IBS诊断,类似于在其他报告。16因此,我们的多变量模型预测因素评估肠易激综合症发生在COVID-19遭受过度拟合变量偏差。然而,我们试图部分地克服这个限制通过选择变量根据病理生理的合理性。此外,对于医院访问限制由于COVID-19大流行,患者通过电话采访在后续尽管问卷应该self-administred使用,因此可能引入一个问卷的偏见。最后,我们进行我们的研究只包括住院病人从某些国家从意大利和土耳其(约60%);因此,我们的数据可能不是generalisable门诊和全球人口。
总之,COVID-19与适度增加长期胃肠道症状和肠易激综合症的风险。鉴于COVID-19的高患病率在全球层面,增加最近诊断为肠脑互动的障碍应该预期由于COVID-19,特别是在住院治疗这种疾病。未来的研究需要提高我们理解这些病人症状发展的机制,并确定新的治疗策略来预防和治疗这些疾病。
数据可用性声明
合理的请求数据。合理的请求数据。原始数据相关联的所有数据。额外的数据,支持本研究的发现可以从相应的作者的请求。
伦理语句
病人同意出版
伦理批准
本研究涉及人类参与者和批准IRCCS亲自到美国奥斯拉-协调中心伦理委员会批准:399/2020 / Oss / AOUBo。参与者给知情同意参与这项研究之前的部分。
确认
我们感谢Neurogastroenterology和能动性的欧洲社会,美国欧洲胃肠病学和罗马基金会支持本研究。
引用
补充材料
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补充数据
仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。
脚注
推特@giomara89、@BeratEbik @justntweet
合作者塞Piacentini,玛利亚姆曾Valeriy Vechorko,卡拉Cardamone,克劳迪娅Agabiti Rosei,安德里亚·Pancetti Francesco Rettura Marc Pedrosa Adoracion分担克劳迪娅理发师,亚历杭德罗Henao, Caterina Campoli, Dragana Mijac,米洛斯·Korac,乌鲁斯人Karic,亚历山大·马尔科维奇、安娜Najdeski Dafina Nikolova Marija Dimzova,奥利Lior, Nadav Shinhar, Ori Perelmutter耶胡达Ringel,克里斯蒂娜Marica Sabo安娜气,格雷戈里奥Bonucchi, Giacomo Pietro Ismaele Caio, Caterina Ghirardi,比阿特丽斯Marziani,芭芭拉•Rizzello Ariadna Aguilar, Domenica玛丽亚迪保罗Leonilde Bonfrate,乔凡尼马可尼,米歇尔•迪斯蒂法诺,Sara Tagliaferri,胡安·恩里克氟化钠,安德里亚·加利Gabriele Dragoni, Laurentiu Nedelcu,米Stevanovic,性质Volkanovska Nikolovska,安东尼奥·Capogreco塞Aghemo,保拉·安东尼娅Mauloni Sara德尔维奇奥,卢卡Rotondo, Federica Capuani,大卫。Montanari,弗朗西斯科·帕隆博,克拉拉Paone,雅达Mastel,克劳迪娅·丰塔纳,劳拉Bellacosa罗赞娜f . Cogliandro。
贡献者GB, GMarasco、CC和VS设计研究;所有作者研究收集的数据;GMarasco进行统计分析;GMarasco、GB和CC验证和interpretated数据;GB, GMarasco、CC和VS起草的手稿;和所有作者批判修正、批准和同意所有方面的最终版本的手稿。GB的担保人。
资金GB与本研究的贡献是部分支持的资助基金会Cassa di Risparmio在博洛尼亚,意大利教育部大学和研究;基金会del Monte e di博洛尼亚拉文纳和欧洲格兰特H2020 DISCOvERIE,那么-六氯- 01 - 2019
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