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客观的质子泵抑制剂(ppi)是用于抑制胃酸药物生产和治疗胃肠道疾病,如消化性溃疡和gastro-oesophageal反胃。他们一直被认为是低风险的,已被广泛采用,往往缺失。最近的研究已经确定了肠和其他感染的风险增加其使用。小型研究已经识别出可能的使用PPI和胃肠道微生物群之间有关联,但这还有待进行一个大人口基数。
设计我们调查了使用PPI和肠道微生物之间的联系使用16 s rrna的粪便中放大的1827名健康双胞胎,复制在未发表的数据从一个介入的研究结果。
结果我们发现了一个显著降低肠道共生的丰度和较低的微生物多样性在PPI用户,有一个关联的显著增加丰富的口腔和消化道上部共生体。特别是,在链球菌科观察显著增加。这些关联复制在一个独立的介入研究,70名同卵双胞胎之间的配对分析不和谐的PPI使用。我们认为观察到的变化结果的去除低pH值之间的屏障上消化道细菌和较低的肠道。
结论我们的发现描述一个重要的质子泵抑制剂对肠道微生物的影响,应该谨慎过度使用质子泵抑制剂,并保证进一步调查的机制及其临床后果。
- 质子泵抑制
- 肠道微生物
- 乳酸菌
- 乳酸菌
- 胃酸
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本研究的意义
已知在这个问题上是什么?
质子泵抑制剂(ppi)广泛,通常,使用但最近一直伴随着一些副作用,包括的风险增加艰难梭状芽胞杆菌感染。
感染的风险增加可能是由改变肠道微生物群,观察用抗生素。
先前的研究已经表明使用PPI和肠道微生物群之间有关联,但规模有限。
有什么新发现吗?
在一个大的健康的双队列,我们识别重要的肠道微生物群的组成之间的联系和PPI使用。
最引人注目的协会Lactobacillales的增加,特别是链球菌科,在PPI用户。
最强大的关联复制在一个小介入数据集表示因果关系。
最后,我们表明,细菌家庭增加PPI使用更容易咽,不是直觉,同桌的。
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
观察到的改变肠道微生物群与PPI使用可能负责观察增加感染的风险,因此为减轻这些风险研究提供目标。
这些变化的潜在后果是告诫不必要的质子泵抑制剂提供动力。
介绍
质子泵抑制剂(ppi)是用于提高胃pH值通过抑制体内酸性物质的产生。他们是那些,只有成为功能性胃的酸性环境。这里,质子泵抑制剂激活抑制氢钾泵(H + / K + atp酶)、跨膜蛋白负责释放盐酸胃腔。质子泵抑制剂抑制H + / K + atp酶共价结合的跨膜域,返回的酸生产依赖的营业额新H质子泵抑制剂+ / K + atp酶一旦离开系统。1
质子泵抑制剂经常用于治疗胃肠道疾病,如消化性溃疡、出血糜烂性食管炎、胃食管反流。2 - 4他们也是为了防止压力溃疡和用于预防,减少胃肠道与某些药物相关的毒性,包括非甾体抗炎药,阿司匹林,和类固醇,有时尽管缺乏证据。5 - 8质子泵抑制剂是世界上最赚钱的类的药物9;然而,卫生保健系统的高成本导致over-utilisation调查可能的。这些表明,超过70%的PPI处方可能不合适,10 - 12与大多数over-utilisation源于不必要的压力溃疡预防的患者不符合以证据为基础的标准,和缺乏再对PPI在社区使用。12
质子泵抑制剂的使用通常被认为是安全的,报告发病率较低的严重不良的结果。13 - 15然而,最近一系列的副作用已确定,包括营养不良、骨折的风险增加,肠和其他感染的风险16 - 19;值得注意的是,增加社区获得性肺炎的风险艰难梭状芽胞杆菌感染,质子泵抑制剂可能携带相当于口服抗生素风险很高。20.,21
微生物是指微生物种群的生态和功能在一个环境。人体的几乎每一个网站有一个独特的微生物和细菌组成取决于环境和inter-microbial影响。22,23使用扩增和测序的可变区域的16 s核糖体亚基可以形象的分类组成给定样本的微生物。23应用这种技术已经显示出改变肠道微生物群的条件,从IBD肥胖和脆弱。24 - 26日因此,微生物有重要的潜在影响因素二次对健康的影响。例如,改变微生物群落由口服抗生素可能会造成他们的联系增加了C固执的感染,27同样可以适用于质子泵抑制剂。
以前的小规模的病例对照研究表明,使用PPI可以影响微生物,但一直受到关注年轻人或病人胃肠道紊乱,与一些相互矛盾的结果。28-32
这里我们研究之间的联系使用PPI和肠道微生物群最大的研究到目前为止,使用16 s rRNA分析收集的粪便样本从1800名健康老年人的双胞胎志愿者,允许调整环境和遗传因素影响使用PPI和微生物。我们确定了重大改变肠道微生物群的多样性和成分在PPI用户,大量的复制的干预研究。我们还发现了一个潜在的机制,质子泵抑制剂可能引起这种变化。
方法
微生物群成分分析
一千零八十一年TwinsUK队列已经测序的粪便样本作为一项研究的一部分;进一步∼1000双样本收集和处理同一协议下产生读取条码删除后平均长度为253元。33以前生成的序列是结合新数据并使用QIIME质量执行过滤和生态分析。34被倒塌的操作序列分类单位(辣子鸡)使用开放参考集群与绿色煤电v13_8序列相似度97%。OTU表当时子集与PPI双胞胎样本数据用于后续分析使用。
药物和胃肠道指示数据
PPI使用自我报告在多个时间点前10年,包括微生物评估。使用被列为积极的如果一个人有报道使用在任何时候,即使有一个最近的负面报告。这个方法被选中,PPI使用往往是间歇性的,任何PPI介导微生物的寿命影响是未知的,和大多数错误分类将吸毒者出现用户,这将采取措施减少任何观察到的强度关联。积极的PPI使用记录前的平均3年微生物群评估(IQR 0.2 - -4.7年)。
胃肠道迹象显示得分同样基于自报或专业诊断适应症PPI处方。至于PPI使用,有多个时间点和个人被认为是积极的,如果任何迹象曾被报道。积极的GI迹象显示从粪便样本中位数为1.5年(IQR 0 - 3.8年)。
自述使用抗生素在上个月被记录样本集合的时候对于大多数个人,与药物的细节提供了适用的地方。二进制分数从这些数据被修正以反映创建报告治疗,消除个人的报道没有一种抗生素药物。
队列和协变量的数据收集
在TwinsUK 1827个人都PPI数据和粪便样本。的平均年龄是62岁(范围19 - 88岁)和90%是女性。性别和年龄分布导致历史研究群组内的招聘。35等物理测量身高和体重测量时样品收集。
习惯性的饮食模式是由第一个五原则组件(pc)的食物频率问卷(FFQs)之前收集样本集合。这些曾被证明占大多数的饮食习惯差异和对应的饮食类型(考虑到丰富的水果和蔬菜的名字,高酒精,英国传统饮食和低肉饮食,分别)。36弱点是量化脆弱指数(FI)使用39二进制健康赤字的比例每个显示(见在线补充表S1)健康老龄化的双胞胎研究收集了2007 - 2010年。35,37协变量使用双尾Wilcoxon等级分布进行分析和测试来比较PPI用户和非用户的分布,阈值的意义p < 0.05。
α多样性
1827个样本平均OTU数82 130 (s = 40 506,范围460 - 380 500)。OTU表是稀薄的深度10 000序列和用于生成香农,Chao1和系统发育多样性指数,以及观察OTU计数。单侧Wilcoxon等级较低的多样性和测试进行测试在PPI用户和非用户,32采取一种意义p < 0.05阈的全套1827人。
混合效应模型在R使用lme4包创建的,38与α多样性指标作为响应变量来评估PPI状态预测多样性的能力。协变量技术包括测序运行和样品测序深度。共包括家庭、双结构(一个变量的惟一值相同的同卵(MZ),但不同的异卵双胞胎(DZ)),饮食(从FFQs前五个人电脑),年龄、身体质量指数(BMI)、FI(根正常化)和胃肠道指示状态。方差分析函数是用来比较的能力模型和没有PPI状态来预测每个α多样性指标,使用1200个人完整的协变量数据的子集。
OTU和分类协会
混合效应模型又用来识别使用PPI和OTU类群之间有关联丰度在1200人拥有完整的协变量数据。辣子鸡、出现在< 25%的人丢弃剩余的数转换为对数转换相对丰度(外加10−6零计数)。OTU丰度作为响应变量和协变量上面还包括香农指数,减少对OTUα多样性的标志。模型包括和不包括PPI的能力作为协变量来预测大量的每个OTU量化使用方差分析函数r p值是罗斯福(错误发现率)纠正使用“qvalue”包和意义阈值的5%。39OTU计数被分类在所有分类共享水平倒塌。造型进行了单独为每个级别以同样的方式辣子鸡。这些分析是重复的子集内的人不使用抗生素。
介入研究复制
进一步评估暴露于质子泵抑制剂之间的因果关系,并观察到的分类TwinsUK的变化,我们重新分析数据从一个以前公布的交叉研究。描述了本研究的方法。31日总之,12名健康成人志愿者不暴露于抗生素在前12个月每个40毫克了奥美拉唑每日两次4 - 8周,并捐赠了粪便样本PPI前后课程。细菌DNA提取的所有样品和V4地区16 s rRNA基因放大使用引物组TwinsUK研究中使用的相同。至于TwinsUK队列,用于最终的绿色煤电数据库分类任务。最好的比较数据,我们评估了样本内的分类变化前和后4周的奥美拉唑。我们分析了类群,明显与TwinsUK PPI和现在大多数个体标本(> 50%)的干预研究。我们评估了在个体的大小和方向变化使用rank-sum测试(分布的数据不正常时)或成对t测试。分类法对绿色煤电引用指定为“其他”并不包括集之间没有可比性。
结果
PPI在TwinsUK队列中使用
断断续续的自我报告的PPI数据使用和胃肠道健康∼10年时间跨度是1827人,包括374 DZ双胞胎,410 MZ双胞胎和259单例对象;90%是女性,平均年龄为62岁。在这个组中,892例(49%)有某种形式的GI表明质子泵抑制剂,质子泵抑制剂229(12%)被规定在某种程度上(24只使用质子泵抑制剂没有任何胃肠道指示),和704年(39%)报告PPI处方和胃肠道的迹象。
使用PPI与年龄、BMI、虚弱、饮食
协变量的选择。这些包括:年龄、饮食从FFQs量化使用前五个人电脑,BMI和脆弱。这些使用PPI协会评估患者完整的协变量数据的子集(n = 1200, 175使用质子泵抑制剂)(图1)。PPI用户明显年龄(p < 10−6),虚弱(p < 10−15),有较高的BMI (p = 0.002)。他们还发现上得分显著降低FFQ PC2 (p = 0.0003),饮食组件相关的高酒精的摄入量。35
协变量的分布进行分析,对比质子泵抑制剂(PPI)用户和非用户。Wilcoxon等级测试进行了比较和协变量的分布的建模分析。所有的变量都是在一个不同的绘图之前也集中规模和比例。PPI用户年龄的增长,脆弱,高体重指数(BMI)和低的分数高酒精的食物频率问卷(FFQ)原则组件(PC)。显著差异表明,* * * * * p < 0.001, p < 0.01。
显著降低肠道微生物的多样性PPI用户
有显著降低(p < 0.05)肠道微生物群的多样性PPI使用者相比不使用质子泵抑制剂与多样性指数(图2)。没有显著差异,与任何多样性指标,个人之间的GI比那些没有迹象。
比较α多样性的质子泵抑制剂(PPI)用户和非用户,在患者和没有胃肠道的迹象。四个α多样性的度量计算稀薄样品和单侧Wilcoxon排名显著降低多样性和测试进行测试与PPI使用,或胃肠道迹象。中所有指标显著降低多样性观察PPI用户和非用户(*);没有发现差异分裂的GI指示(NS)。
PPI使用之间观察到的负相关性和α多样性没有承受家庭和双生子结构调整,体重指数、年龄、脆弱和胃肠道迹象,与完整的数据(见在线1200人补充表S2)。
PPI使用与特定分类丰度有关
造型OTU丰度与PPI使用确认22辣子鸡显著降低在PPI使用者丰富;所有被分配到门壁厚菌门。有32个辣子鸡积极与PPI使用,20细菌性的顺序和七个分配到链球菌属。最强大的协会有一个双歧杆菌属OTU (q < 10−4,β= 0.45),其次是a链球菌分配OTU (q < 10−4,β= 0.44)(见在线补充表S3)。
识别特定的分类关系,造型是由共享分类任务重复对倒塌OTU丰度在不同深度的分类(见在线补充表S4)。重要的协会所示的摘要图3。
总结分类对质子泵抑制剂(PPI)使用。显示都是倒塌的组织用于分类协会分析,完成分类任务(不包括倒塌的物种)。连接行突出分类组(不考虑遗传相似度)之间的关系。类群与PPI使用突出显示显著相关,大圈代表一个更大的绝对关联系数。关联分析是独立在每个分类级别。分类单元在更高的丰度与PPI使用所示蓝色和红色低丰度。线连接类群相似的协会也彩色和类群之间的加权平均系数。名称显示显著的结果。那些大胆的保留意义70之间不和谐的同卵双胞胎(MZ),在分析介入研究,强调类群复制数据。
七个倒塌的物种是消极与PPI使用和所有分配给Erysipelotrichales或梭菌的(从一个蓝藻除外)。在属的水平,9被认为是消极与PPI使用有关,与家族成员大都是厚壁菌门,Erysipelotrichaceae最显著下降。五个家庭是消极与PPI使用,最强烈,Lachnospiraceae (q = 0.004,β=−0.35)和Ruminococcaceae (q < 0.0007,β=−0.26)。
有24种与PPI使用呈正相关。这些属于门放线菌,拟杆菌门,壁厚菌门(特别是杆菌和梭菌的)和变形菌门。最大的增加观察使用PPI的物种罗氏菌属mucilaginosa(q < 10−6,β= 0.51)链球菌anginosus(q < 10−6,β= 0.48)。我们观察到24属,与PPI使用呈正相关。最显著增加罗思氏菌属(q < 10−5,β= 0.45)链球菌(q < 10−6,β= 0.47)。十个家庭PPI使用有显著的正相关,其中最重要的是链球菌科(q < 10−6,β= 0.46)和微球菌科(q < 10−5,β= 0.46)。
分类对PPI使用独立的抗生素使用
自我报告的口服抗生素使用数据可用1039年1月前粪便样本收集的1827个人。抗生素的使用与PPI使用在这个组显著相关(χ2(N = 1309) = 8.88, p < 0.002), 16%的PPI用户使用了抗生素相比,只有8%的人没有使用质子泵抑制剂。确保这浓缩并不是影响观察协会、建模分析是重复在705人的一个子集,报道没有抗生素使用和完整的协变量数据(见在线补充表S5)。
所有级别的分析,从OTU到门,结果反映的广泛。显著关联的数量减少,因为较小的样本量,但大部分协会保留,特别是最强的链球菌科和其他Lactobacillales,积极联系和观察到的负关联类梭状芽胞杆菌。这些结果表明,观察到微生物协会PPI使用独立于增加抗生素使用率。
重要的不和谐的双胞胎之间的关联
质子泵抑制剂的影响的微生物群70 MZ双胞胎不和谐的PPI使用了控制共享环境和遗传效应(见在线补充方法)。
在任何OTU的丰度没有显著差异,物种或属不和谐的mz之间的观察。链球菌科家族有明显高于丰富PPI使用者在不和谐的双胞胎(q = 0.04×2.9更高),母公司一样秩序Lactobacillales(高q = 0.02×2.6) (图4)。
成对的链球菌科的相对丰度和Lactobacillales同卵双胞胎(MZ)不整合对质子泵抑制剂(PPI)使用。这些是唯一倒塌的家人和秩序特征发现不和谐的MZ双胞胎明显不同,在PPI更高的有大量的用户。
在更高的分类水平,显著变化观察双胞胎之间的类放线菌(q = 0.03×1.3高PPI用户)、细菌(高q = 0.03×1.9)和4 c0d-2(低q = 0.03×0.3),和门放线菌(q = 0.04×1.1更高),蓝藻(低q = 0.04×0.33),和Verrucomicrobia(低q = 0.04×0.4)。
PPI在介入研究微生物群关联复制
从96年倒塌分类法TwinsUK组显著,63被发现至少50%的介入组和考虑复制(见在线补充表S4)。在这些7使用PPI显著相关的干预,所有增加丰富的PPI 4周后使用。这些都是属于属未赋值的物种链球菌和Granulicatella,Granulicatella链球菌科,属,家庭Carnobacteriaceae Burkholderiaceae,棒状杆菌科。所有属于订单Lactobacillales除了棒状杆菌科和Burkholderiaceae,从放线菌目和Burkholderiales的订单。在这个size-limited干预最强的分类单元关联,尤其是乳酸杆菌,似乎是由PPI使用。
使用PPI与咽肠道细菌的丰度更高
身体部位的改变细菌研究阐明机制推动观察关联。人类微生物组的数据项目(HMP)作为参考,以确定身体网站偏好的细菌(见在线辅助方法和家庭补充表S6)。值得注意的是,个别物种在每个家庭可能共生体在不同和多个站点。这里我们仅仅旨在确定整体如果家庭是更频繁地在身体特定部位确定。
在五个家庭发现把消极与PPI TwinsUK,四更常见的肠道内,有两个也被发现在口腔和喉咙的丰度。例外是蓝藻,偏向任何站点的高熔点数据。所有10个家庭积极与PPI使用(包括四个复制在介入研究)显示网站偏好。六最强,最重要的是有关家庭被浓缩在口腔和喉咙也有一个丰富的皮肤/鼻子,一个只有丰富的皮肤/鼻子网站,和两个最常见的阴道网站。唯一的家庭最常见的肠道和增加丰富Burkholderiaceae PPI使用。总的来说,有显著降低的家庭大量使用PPI经常被发现在肠道HMP数据;虽然有更高的家庭大量使用PPI经常被发现在口腔和喉咙,皮肤/鼻子或阴道网站(可能由于大量的杆菌共生的发现这里)。23
来确定这一趋势应用到所有的家庭,包括那些没有使用PPI显著相关,系数协会每个家庭每个站点的高熔点数据与家庭相关的协会与PPI TwinsUK使用数据。十分显著负相关协会与PPI使用和肠道之间(ρ=−0.23,p = 0.07),并与阴道十分显著正相关系数(ρ= 0.2,p = 0.12)。然而,协会之间存在显著的正相关性观察使用PPI和协会口腔或咽喉(ρ= 0.38,p = 0.0019)和皮肤/鼻子(ρ= 0.36,p = 0.003)。
讨论
我们有异形PPI用于肠道微生物的影响迄今为止最大的研究到目前为止,并认为是一个可能的混杂因素包括宿主基因的数量。我们已经表明,PPI使用与肠道微生物群组成的改变,和适度降低多样性。在所有的三个分析、大型观察研究之间不和谐的双胞胎,和介入复制,PPI使用增加Lactobacillales秩序,特别是家庭链球菌科。进一步,我们将展示这些效应可能导致上呼吸道向下运动的共生体。
我们观察到显著减少微生物多样性与质子泵抑制剂。然而,这是一个小的差别,成为非重要协变量调整后。这可能是由于干扰和/或减少功率较小的样本。变量,我们发现与质子泵抑制剂,如BMI,虚弱,和抗生素的使用,也被认为是减少多样性。24,26,40因此,这些因素很可能是部分负责观察低多样性PPI用户;这些混杂因素也不占减少多样性PPI使用以前的观测。32这是进一步支持许多研究没有观察到重大变化的多样性。28,30.
有一个清晰的微生物的组成之间的联系和PPI利用率。崩溃的分类任务显示谱系特异性这些关联,特别是那些包含链球菌科和其他乳酸杆菌。许多这些协会已确定在较小规模的研究。例如,8周的PPI使用被发现增加丰富的放线菌目和Lactobacillales食管的34个病人患有胃灼热。29日的增加链球菌还观察到与PPI在病例对照研究中使用的116名儿童,30.和以前的干预研究数据的分析利用在这项研究中还发现了类似的增加链球菌科和微球菌科。31日这些研究还发现了变化不存在在我们的研究中,例如,增加Gemellales, Enterococacceae, Staphylocacceae。29日,31日
我们发现有更高的家庭富足与PPI使用频繁的共生体的口腔,咽喉,鼻,皮肤的社区。我们假设,在正常情况下胃酸充当障碍发展下消化道咽共生体与环境细菌,还不能很好地适应低博士质子泵抑制剂治疗消除这一障碍,允许这些细菌殖民化的进一步沿着胃肠道,最终翻译大量增加粪便样本中发现。观察是基于相对丰度,观察低丰度的增加肠道共生体可能反映了其他类群,而不是绝对水平的减少。
质子泵抑制剂也可能直接作用于特定的细菌类群。以前的证据表明,他们可能有抗菌行动幽门螺杆菌。41,42此外,至少有一个链球菌已知物种是p型atp酶转运蛋白属于相同的酶家族人类H + / K + atp酶质子泵抑制剂的目标。43细菌的目标直接PPI交互可以推动特有的成分变化。
这项研究有局限性。TwinsUK数据观察,虽然我们的重要发现被证实和双胞胎之间复制数据从一个小前瞻性对照试验。使用PPI和胃肠道指示自述,在宽从粪便取样时间间隔。然而,错误分类的风险应该只会减少观察协会的力量。我们也省略了PPI期间使用准确的数据是不可用的,应该考虑在未来的调查,因为它可能会影响微生物协会的力量。然而,缺乏持续时间数据会稀释我们的协会短期和长期用户被归类在一起。同样的,我们没有考虑撤回PPI治疗的影响,这可能是重要的考虑到dysbioses造成抗生素的使用可以产生持久的影响。40
抗生素的使用在这项研究不是对所有个人得分;我们也没有考虑特定类的抗生素的影响,剂量和持续时间的课程,或前一个月前使用抗生素。然而,我们观察的健壮性的子集内的人不使用抗生素表明他们是独立于近期抗生素暴露的影响。本研究也局限于粪便取样。观察肠道是健壮的,他们没有提供洞察这些细菌的分布在胃肠道。抽样的多个站点与文化相结合的实验确定活细菌的分布,和上呼吸道社区的影响成分在肠道后续更改。体外研究也将需要阐明我们的观察是否受pH值的变化,直接的药物相互作用,或两者的结合。这将是特别重要的,以确定如果发生这些影响与其他类acid-suppressing药物。
这里的协会报道的临床重要性。C固执的每年有近一百万人在美国,44和被利用改变正常的肠道微生物群。27肠道感染的风险增加PPI使用同样可以通过改变胃肠道微生物介导的。它已经表明,丰度高链球菌在肠道容易使老鼠C固执的殖民,而Lachnospiraceae是保护。45在此基础上,我们观察到分类,将促进变化C固执的感染。进一步调查microbiome-mediated决定因素C固执的感染很重要了解如何缓解PPI使用相关的风险。
进一步考虑的结果是胃肠道的潜力成为储层潜在的病原体在替代机构网站。已经观察到的社区获得性肺炎的重要风险增加质子泵抑制剂与为用户(相对危险度1.98 vs既往使用者),18并观察到专门为链球菌派生的肺炎。46有投机的证据的细菌交往胃和肺液体,30.,47肠道微生物群和损耗的降低小鼠的免疫介导的弹性肺炎球菌肺炎。48PPI使用也已被证明能够增加自发性细菌性腹膜炎和整体的风险在肝硬化和腹水患者细菌感染,19建议PPI使用可能对个人已经构成风险较高容易感染和其他并发症;例如,老年人和虚弱或更多的肥胖者越多,我们的研究表明是谁更有可能规定的质子泵抑制剂。
使用PPI和肠道微生物之间的关联描述值得进一步研究,以便更好地理解驱动机制及其后果,并进一步减少不必要的处方的理由。
确认
我们感谢弗朗西斯·威廉姆斯博士她建议准备的手稿。
引用
补充材料
脚注
贡献者统计分析在TwinsUK是由少校M-EM整理和解析PPI和胃肠道显示数据。借助M-EM MAJ撰写的手稿。DEF和介入JAA复制进行分析数据集。机场核心计划,JLS组合和DW进行提取和测序的DNA样本。JKG从测序数据进行了预处理和OTU挑选。cj设计研究的想法,建议在项目分析和协调。JTB和TDS协调REL,微生物群的收集和分析数据。所有作者和修订后的手稿。
资金TwinsUK微生物群项目资助美国国立卫生研究院(NIH) RO1 DK093595, DP2 OD007444。TwinsUK收到了来自威康信托基金会的资金;欧盟第七框架计划(fp7/2007 - 2013),美国国家卫生研究所(NIHR)资助的生物,临床研究机构和基于生物医学研究中心的家伙的圣托马斯NHS信托基金会与伦敦国王学院的合作。cj资助下慢性疾病研究基金会的资助(CDRF)。DEF由国家医学转化中心(NIH KL2 TR000081)。
相互竞争的利益没有宣布。
伦理批准伦理批准帽子和微生物群内研究TwinsUK London-Westminster nr委员会提供的。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
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