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客观的胃癌发展引发的幽门螺杆菌。慢性幽门螺旋杆菌感染会导致胃酸分泌减少,这可能会让胃细菌不同社区的发展。这种变化的微生物可能增加侵略胃粘膜,导致恶性肿瘤。我们的目的是评估在慢性胃炎胃微生物群的组成和胃癌。
设计胃微生物群是胃癌患者54和81年回顾性调查16 s rRNA慢性胃炎患者的基因分析,使用新一代测序。不同微生物组成两组病人的评估使用线性判别分析效应大小。最相关的分类单元之间的关联和临床诊断被实时定量PCR验证。预测微生物群落的功能分析与PICRUSt获得。
结果胃癌微生物群的特征是减少微生物多样性,通过大量的减少幽门螺杆菌和其他的浓缩细菌属,主要由肠道共生的。这些类群微生物生态失调的组合指数显示,生态失调具有良好的区分能力胃炎、胃癌。分析微生物群的功能特性是兼容的nitrosating微生物群落在癌。验证的主要观测证实军团从不同的地理起源。
结论胃微生物群的详细分析首次透露,胃癌患者表现出dysbiotic微生物群落与基因毒性的潜力,这是不同于慢性胃炎患者。
- 胃癌
- 胃炎
- 幽门螺杆菌
- 细菌感染
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来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
已知在这个问题上是什么?
幽门螺杆菌感染增加了胃癌的风险导致慢性炎症和腺体减少制造酸性物质的数量。
由acid-suppressive药物导致胃酸减少和高水平的胃亚硝酸细菌过度繁殖N亚硝胺。
一个复杂的微生物群的背景下加速和促进肿瘤的发生幽门螺旋杆菌insulin-gastrin胃癌小鼠模型。
有什么新发现吗?
胃微生物群的患者癌明显不同于慢性胃炎患者。
dysbiotic胃癌微生物群,以减少微生物多样性,减少幽门螺杆菌丰富和代表的细菌属,包括肠道共生的。
微生物群落在胃癌发现增加了nitrosating功能符合增加基因毒性的潜力。
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
我们的研究结果提供了新的解释框架理解与胃癌相关的微生物生态失调,并表明胃细菌的变化可能需要考虑最大化功效的预防和治疗策略定制降低胃癌的发病率。
介绍
胃癌是世界范围的一个主要卫生问题,估计每年有100万新病例。1幽门螺杆菌感染起着关键作用的初始步骤致癌作用引起增强炎症,并逐渐退化的胃上皮细胞的结构和功能。2 3从某一点开始,然而,胃癌的发展可能幽门螺旋杆菌独立,因为殖民减少在后续的步骤中(和最终丢失)的致癌作用。4此外,幽门螺旋杆菌根除的研究表明,成功的消灭不完全预防胃癌的发展。5 - 7这些观察表明以外的因素幽门螺旋杆菌导致持续的胃粘膜的炎症和胃癌的发展。
建议改变,发生在胃由于慢性幽门螺旋杆菌感染导致酸分泌减少使成功的建立一个新的微生物群,导致恶性转化通过炎症和硝酸盐转化为的维护N亚硝胺。2 3这是由早期的研究表明,减少胃酸的不同类型的药物导致严重的胃内的细菌过度生长,增加细菌和增加亚硝酸盐和硝酸盐还原的计数N亚硝胺的水平。8 9这是通过研究进一步支持hypergastrinaemic insulin-gastrin (INS-GAS)转基因小鼠模型,它显示幽门螺旋杆菌-诱导胃癌提升的存在是一个复杂的胃微生物群,随着这些动物的发展比无菌鼠感染肿瘤幽门螺旋杆菌只有。10 11
到目前为止,只有一个非常小的数量特征研究人类的胃微生物群在健康和疾病。他们的主要发现幽门螺旋杆菌消极的主题包含了多样的微生物群在他们的胃,而在幽门螺旋杆菌-感染患者胃粘膜是由这个物种。12 - 15在胃中致癌作用,很少有研究,没有进行特定组件的微生物群已被确定为与胃癌。15日16这些研究的局限性是灵敏度和范围的局限性与最近开发的技术,而且,最重要的是,包含数量非常有限的,很难产生显著的结论。因此,我们进行高通量分析的胃细菌社区出现在135例胃癌病例和慢性胃炎控制,下一代测序(门店)的16 s rRNA基因。我们使用来自多个地理位置的验证组确认我们的发现。
材料和方法
病人
八十一人患有慢性胃炎与胃癌和54包括在葡萄牙发现队列(见在线补充表S1)。这些都是病例对照研究的一部分,旨在调查胃癌的危险修饰符。17 18慢性胃炎患者平均年龄为43.6±7.0年;男女比例39.5:1)招募在胃黏膜的癌变前的病变筛查项目和标准进行胃镜检查Centro Hospitalar圣若昂(CHSJ)。11例腺萎缩和肠上皮化生的焦点。其中,1有轻度语料库和中度窦的萎缩,其余10例没有语料库萎缩和轻度(n = 6),中等(n = 2)或标记(n = 2)萎缩腔(包括切迹)。只有个人没有过去或现在的证据包括消化性溃疡疾病。此外,患者在质子泵抑制剂或抗菌治疗被排除在外。胃癌患者(平均年龄58.8±13.2年;男女比例1.5:1)诊断和CHSJ接受肿瘤切除。验证的一个额外的38个胃标本15例慢性胃炎和23胃癌患者,诊断在2014年至2016年之间,从肿瘤组织和检索银行在CHSJ(见在线补充表S1)。所有程序都按照制度伦理标准。从他们的捐赠者样本脱钩,身份不明。
补充文件1
门店数据组成的两个额外的验证系列,79年16 s rRNA基因的胃癌病例从来自中国的人口和53胃癌病例来自墨西哥的人口,从序列检索阅读归档(BioProject PRJNA310127;在网上看到的补充表S2)。19
16 s rRNA基因测序
DNA分离胃活检或手术标本non-neoplastic胃粘膜相邻的肿瘤,如前所述。1716 s rRNA基因放大使用引物5′U789F -TAGATACCCTGGTAGTCC-3′, 5′U1053R -CTGACGACAGCCATGC-3′针对V5-V6变异度高的地区和测序后离子的PGM激流平台制造商的指示。引物设计建议由安德森等,广泛使用PrimerProspector(参见在线分析补充图S1)。20 21
测序数据分析
UPARSE管道的性能评估和报告的样品价格相比人类微生物组计划(HMP)数据集。22使用UPARSE (usearch_v7.0.1090_i86linux64),读取被强制过滤最大预期错误数为0.5和全球削减250个核苷酸。22读取dereplicated,单件丢弃。过滤是集群读入操作分类单元(OTU)假设97%相似。使用Uchime嵌合读取被引用移除。22每个OTU分类学的分配使用Uclust考虑相似的最小百分比参考数据库(绿色煤电叫隔离数据库,发布2013年8月)90%的比赛。23多样性分析使用QIIME (V.1.9)。24α是由香农多样性指数和具有良好的估计量的报道。α多样性的差异进行评估与10 t检验控制3蒙特卡罗排列。β多样性评估通过呈现未加权和加权UniFrac距离矩阵和主坐标分析(PCoA),由103重叠复制。25β多样性的样本聚类分析测试使用分析相似(ANOSIM) 104引导复制。26壁炉架比较距离矩阵进行评估的相关控制104排列。
分类分析发现
在统计上有显著差异的相关类群的相对多度组患者使用线性判别分析(LDA)执行效果(LEfSe)。27只有与LDA大于4类群P值< 0.05被认为大大丰富。
实时定量聚合酶链反应
测序结果证实了定量PCR (qPCR)(见在线补充表S3)。
结果
16 s rRNA微生物群的质量控制分析
在目前的研究中,我们比较了慢性胃炎患者胃的微生物群与胃癌患者的门店16 s rRNA基因。测序质量和过滤后,得到了1080万多个读取相应的意思是80 261读和每样178个辣子鸡(见在线补充图S2)。平均而言,慢性胃炎患者有更高的读取比癌症患者(86 957)(67 954;P< 0.05)。然而,辣子鸡的数量没有明显不同的两个病人组(分别为186年和169年辣子鸡;P= 0.071)。控制假辣子鸡的数量和测量生物的数量有意义的辣子鸡,我们分类根据相似性与绿色煤电命名为孤立的数据库的序列(见在线补充图S2)。在我们的数据集,误导的频率和有效的辣子鸡是类似报道的高熔点数据集处理UPARSE管道。22
保证扩增和测序集之间的一致性,32个随机选择的样本用于测试的重现性。组内相关系数显示良好的再现性评估的香农指数,UniFrac距离和类群的相对多度(见在线补充表S4)。总之,我们的方法提供了迄今为止最胃微生物群的深入描述并生成健壮的和一致的数据。
胃微生物群剖面不同慢性胃炎、胃癌
评估变更的微生物群慢性胃炎与胃癌患者之间的结构,我们测量微生物α多样性(即在样本多样性)和β多样性(即样本之间的多样性)。通过测量α多样性利用香农指数,我们发现胃癌患者明显减少微生物多样性与慢性胃炎患者相比(图1一个,P= 0.003;在线补充图S3)。确保良好的细菌多样性,估计我们测量总细菌物种的比例在每个病人的样本组的代表好报道的估计量。估计覆盖范围从0.94到0.98在慢性胃炎和在胃癌(从0.95到0.99P= 0.225),这表明16 s rRNA结果从每个(慢性胃炎与胃癌)图书馆代表了大多数的细菌存在于胃粘膜(图1 b)。
胃微生物群剖面不同慢性胃炎、胃癌。(一)香农多样性指数在慢性胃炎患者和胃癌。(B)良好的估计量的范围,测量总细菌物种的比例在每个组患者的样本。主坐标分析(PCoA)块(C)未加权的和(D)加权UniFrac距离样本的临床结果。多样性的百分比被每个坐标显示。ANOSIM,相似性分析。
β多样性使用未加权的计算(定性)和加权(即定量)UniFrac系统距离矩阵,和视觉PCoA情节。总多样性被三大主要坐标未加权和加权UniFrac 29%和47%,分别。胃癌患者的微生物群组成明显不同于慢性胃炎患者(ANOSIM R = 0.406,P= 0.0001;和R = 0.425,P分别为= 0.0001,未加权和加权距离;图1 c, D)。
因为年龄是胃癌的一个确定的风险因素,因为患者癌明显比胃炎患者在我们的系列(见在线补充表S1),我们下一个解决微生物概要文件是否年轻和老年患者之间的不同。总的来说,年龄增加可以区分的微生物群资料完整的样本集(见在线补充图S4A, B)。然而,当我们执行微生物群的年龄比较慢性胃炎患者癌,我们观察到显著差异未加权和加权UniFrac距离(见在线图自己补充,D),加强微生物群组成不同的两个临床设置。在年龄比较,显著降低微生物α多样性在胃癌患者被发现(见在线补充图S4E,P= 0.0096)。
的微生物群配置文件中没有明显的统计学差异胃癌病例观察性别、肿瘤组织学类型和位置(见在线补充图S5)。
在慢性胃炎患者,我们不能检测α多样性和β多样性差异non-atrophic胃炎(n = 70)患者和患者腺体萎缩(n = 11;在线补充图S6),因此他们汇集在一起分析。
这些结果表明,在微生物多样性有显著降低胃癌。此外,加权UniFrac捕获比未加权的多样性指标表明,改变类群的相对多度的主要因素为微生物群胃炎与胃癌之间的差异。
的影响幽门螺旋杆菌微生物群组成的慢性胃炎、胃癌
总的来说,胃微生物群是由五个类群:变形菌门(69.3%),厚壁菌门(14.7%),拟杆菌门(9.0%),放线菌(4.3%)和Fusobacteria(1.3%)。虽然这些门是出现在两个病人组在相同的相对丰富,胃癌的微生物群的代表放线菌(P < 0.001)厚壁菌门(P = 0.040),低丰度的拟杆菌门(P= 0.003)和Fusobacteria(P< 0.001;图2一个)。
的影响Helicobacter幽门微生物群组成的慢性胃炎、胃癌。(一)类群的相对多度所有科目和每组的患者。(B)的斯皮尔曼等级相关的相对丰度之间幽门螺杆菌种虫害和非幽门螺杆菌变形菌门在所有的病人。主坐标分析(PCoA)加权颜色UniFrac距离矩阵的情节(C)增加的相对丰度幽门螺杆菌和(D)非幽门螺杆菌变形菌门。
当读取分配给变形菌门成幽门螺杆菌种虫害和非幽门螺杆菌变形菌门分离,显著减少大量的吗幽门螺杆菌(P< 0.001)和非的代表幽门螺杆菌变形菌门检测在胃癌(P< 0.001;图2一个)。因此,这些类群之间发现了一个显著的负相关(r =−0.53,P< 0.0001;图2 b)。支持上述的微生物群的两个病人组可以通过丰富的区别幽门螺杆菌曼特尔(相关,r = 0.313,P= 0.001;图2 c)和非丰富的幽门螺杆菌变形菌门曼特尔(相关,r = 0.447,P= 0.001;图2 d)。
关于幽门螺杆菌种虫害在慢性胃炎,这个属的平均相对丰度为41.7%,但病人从0.01%到94.9%之间的差异(图2一个)。的相对丰度幽门螺杆菌与大量的非负相关幽门螺杆菌变形菌门(r =−0.59,P< 0.0001),厚壁菌门(r =−0.49,P< 0.0001),拟杆菌门(r =−0.43,P< 0.0001)和放线菌(r =−0.54,P< 0.0001;在线补充表S5)。相反,绝大多数胃癌患者(80%)的相对丰度幽门螺杆菌低于5%,其中8个病人幽门螺杆菌读取并没有检测到门店。丰富的幽门螺杆菌在胃癌是相关的拟杆菌门和Fusobacteria(见在线补充表S5)。
整体而言,这些结果表明,对于高胃微生物群落不同分类水平在慢性胃炎和胃癌,这表明重大变化也发生在分类学水平较低。此外,我们的数据验证幽门螺杆菌存在于胃癌低丰富或缺席属微生物群。
特定的微生物类群与胃癌有关
找出最相关的分类单元负责临床诊断之间的差异,我们LEfSe进行分析。27分析确定了29个类群,包括10属,这是不同的两个病人组(图3 a, B)。在胃癌中,一个浓缩的变形菌门观察类群,包括属Phyllobacterium和无色菌和家庭Xanthomonadaceae和肠杆菌科。虽然没有特定的属内可以确认Xanthomonadaceae,在肠杆菌科,属枸橼酸杆菌属被确认为在胃癌大大丰富。此外,乳酸菌,梭状芽胞杆菌和红球菌属在胃癌也更丰富。幽门螺杆菌,奈瑟氏菌属,普氏菌和链球菌最丰富的微生物群的慢性胃炎患者。LEfSe分析结果与子集密切重现了细菌类群不同的两个病人组(见在线补充图S4F)。
微生物类群与胃癌有关。(一)胃微生物类群的进化分枝图表示与慢性胃炎与胃癌有关。(B)协会的特定微生物群分类单元组慢性胃炎与胃癌的线性判别分析(LDA)效果(LEfSe)。绿色代表类群丰富慢性胃炎组和红色代表类群丰富在胃癌组。(C)的相对丰度10属不同浓缩在葡萄牙发现和中国这两个临床验证军团。* LEfSe分析获得的意义P< 0.05。(D, E)验证LEfSe结果的定量PCR (qPCR)的10个属不同浓缩在发现队列(D)和葡萄牙验证队列(E),意义是通过学生的学习任务。
表明疾病有关的分类单元之间的关系不依赖于观察到丰富的差异幽门螺杆菌,我们进行了再分析减去幽门螺杆菌读取的数据集。考虑到相同的参数在LEfSe分析,我们证实的浓缩链球菌,普氏菌和奈瑟氏菌属在慢性胃炎(见在线补充图S7)。此外,我们发现一个浓缩在两个变形菌门分类单元,Novosphingobium和Pasteurellales,在两个拟杆菌门的家庭,Chitinophagaceae和Saprospirae。在胃癌中,删除后未发现额外的类群幽门螺杆菌读取的数据集。
验证胃carcinoma-enriched和枯竭的类群,我们总会在使用数据从一个独立的中国的79例胃癌病例。在这个数据集,在协议获得的结果在葡萄牙发现人群中,我们可以发现统计上显著的浓缩枸橼酸杆菌属,红球菌属,乳酸菌和Phyllobacterium和损耗幽门螺杆菌和奈瑟氏菌属(图3 c)。梭状芽胞杆菌读取被浓缩在胃癌病例从中国人口,虽然没有达到统计学意义在LEfSe分析。无色菌读中国验证中没有检测到队列。
证明我们的数据没有偏见的微生物群分析管道使用,LEfSe qPCR结果验证的葡萄牙发现队列使用genus-specific和通用引物。我们确认的丰度显著下降幽门螺杆菌和奈瑟氏菌属,显著增加无色菌,枸橼酸杆菌属,Phyllobacterium,梭状芽胞杆菌,红球菌属和乳酸菌在胃癌相比,慢性胃炎(图3 d)。我们已经从葡萄牙,此外使用第二个验证队列和除外普氏菌和链球菌,我们能够确认变化丰富的8属确认由原LEfSe分析(图3 e)。
接下来,我们比较胃癌病例和慢性胃炎对照组的患病率特定类群。所示表16属显著富集胃癌和被LEfSe分析胃癌患者也更普遍比慢性胃炎患者。逻辑回归模型在马车的属Phyllobacterium,无色菌、柠檬酸杆菌属、乳杆菌、梭状芽孢杆菌或红球菌属作为独立变量,胃癌作为因变量,胃癌的口服补液盐是3.5 (95% CI 1.7 - 7), 20.5 (95% CI 7.4 - 59), 9.9 (95% CI 4.3 - 23), 6.3 (95% CI 2.9 - 14), 5.7 (95% CI 2.2 - 15)和4.2 (95% CI 1.7 - 11),分别。协会仍然在调整年龄和性别。
微生物生态失调与胃癌有关
我们接下来结合十大最相关类群的特征计算每组患者和微生物生态失调指数(MDI)。31日胃微生物群的胃癌患者有较高的MDI的慢性胃炎患者在发现队列和验证组(P< 0.0001;图4一)。类似的研究结果中观察到的同龄的子集发现队列(见在线补充图S4G)。同样,明显高于MDI观察胃癌患者的微生物群与慢性胃炎患者相比,葡萄牙的评估使用qPCR验证队列(P< 0.0001;图4 b)。α多样性的MDI显示负相关(r =−0.262,P= 0.005;图4 c)和β多样性的直接相关(r = 0.208,P= 0.001;图4 d),导致明显的分化之间的梯度样品。这些结果表明,胃癌微生物群失调程度高,符合减少细菌的多样性。
微生物生态失调与胃癌有关。(A)箱线图显示了MDI在中国和墨西哥发现队列和验证军团。意义是通过单向方差分析(方差分析)纠正Holm-Sidak测试多个比较。(B)箱线图显示葡萄牙的MDI验证队列。意义是通过学生的学习任务。(C) -皮尔森的MDI和香农指数之间的相关性。(D)主坐标分析(PCoA)加权的情节UniFrac彩色增加MDI的距离。多样性的百分比被每个坐标显示。曼特尔相关性控制104排列是用来比较的距离。(E, F) ROC曲线分析评估MDI的歧视性的潜力在胃癌检测发现队列(E)和葡萄牙验证队列(F)。AUC,曲线下的面积;MDI、微生物生态失调指数;中华民国,接收机操作特点。
我们也评估是否MDI可以用来区分慢性胃炎、胃癌。在接收机工作特性(ROC)分析,识别胃癌MDI显示性能优良,收益率曲线下面积(AUC) 0.91和0.89的葡萄牙发现和验证组,分别为(图4 e, F)。MDI表现出改进的敏感性和特异性检测胃癌相比使用单一的分类单元(见在线补充图S8)。
因为在验证我们无法证实微分丰富的军团普氏菌和链球菌,我们重新计算这些属MDI扣除。这种分析证实了更高水平的失调在胃癌微生物群在所有军团,和类似的auc ROC分析(见在线补充图S9)。
胃癌的微生物群的特点是nitrosating细菌
推断metagenome功能内容基于微生物群落配置文件从16 s rRNA基因序列获得我们使用PICRUSt。28总的来说,微生物群落在胃癌患者和慢性胃炎可以根据他们的功能(请参阅在线补充图S10A)。预测KEGG通路显著富集胃癌包括膜运输、碳水化合物代谢、转录、外源性物质降解和代谢,细胞过程和信号、代谢、信号转导、氨基酸代谢和脂质代谢(见在线补充表S6)。
因为它已经提出,硝酸盐还原细菌物种造成胃通过增加胃内的亚硝酸盐浓度和恶性转变N亚硝基的化合物,我们下一个比较慢性胃炎与胃癌有关这些代谢反应所涉及的微生物功能特性(见在线补充表S7)。的完整重建基因组显示功能成分总胃癌的微生物群增加了硝酸还原酶的功能,促进减少硝酸盐亚硝酸盐,和亚硝酸还原酶功能,促进一氧化氮减少亚硝酸盐,相比与慢性胃炎(图5 a, B)。类似的结果当10属不同的两组病人进行分析(见在线补充图S10B, E)。总的来说,这些数据提供证据表明,微生物群落基因毒性可能存在于胃癌。
胃癌的微生物群的特点是nitrosating细菌。功能分类的预测metagenome内容微生物群慢性胃炎与胃癌使用(A)齿轮和(B)。硝酸还原酶和亚硝酸还原酶的正常化相对频率在慢性胃炎患者和胃癌。意义是考虑调整P< 0.05。齿轮,直系同源的集群组织;KO,京都基因和基因组的百科全书(KEGG) orthology;NADH、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸;不,一氧化氮;TMAO,三甲胺N-oxide。
讨论
我们有异形胃微生物群与慢性胃炎与胃癌相关的迄今为止最大、最深入的研究。我们已经表明,胃癌患者胃微生物群组成明显不同于慢性胃炎患者。胃癌失调是一致的与微生物群落基因毒性的潜力,以减少微生物多样性,减少幽门螺杆菌丰富和新细菌属的代表。的主要研究结果显示葡萄牙发现队列被证实在其他验证来自多个地理位置的军团。
在我们的研究中,胃微生物群落在胃炎和癌结构不同,与降低α多样性癌。我们的研究结果支持先前的数据显示低细菌多样性在五胃癌患者与non-atrophic胃炎患者。15也支持我们的数据,我们的论文修改,另一篇论文发表在肠道确认显著减少微生物丰富在肠上皮化生和胃癌而肤浅的胃炎。32减少微生物多样性已经被认可作为一个疾病的特征,包括炎性疾病和癌症。31日33 34例如,结直肠癌患者整体降低了微生物群落多样性与健康对照组相比。34
胃微生物群的构成,变形菌门,厚壁菌门,拟杆菌门,放线菌和Fusobacteria是五个主要类群在胃里,按照先前的描述。12 14日20在门级,我们已经确认了两个病人组之间的差异,增加了大量的非幽门螺杆菌变形菌门,厚壁菌门和放线菌在癌症标本。重要的是,通过应用LEfSe算法,验证了高维微生物组的数据集,我们可以确定细菌类群,最有可能解释差异的临床诊断。27此外,在这项研究中,后被发现的主要分类差异分析sequencing-generated bioinformatics-treated数据进一步验证了实时qPCR化验。
在慢性胃炎,正如预期的那样,幽门螺杆菌被发现是最丰富的属。链球菌,普氏菌和奈瑟氏菌属也发现这个病人组明显过多的,虽然链球菌和普氏菌不能得到qPCR确认。然而,这些属早些时候已确定幽门螺旋杆菌-正面和负面胃炎16 s rDNA和核糖体rna序列,并通过文化从胃液、胃活检。12 14 35 36事实上,他们是最常见的五个属中non-neoplastic胃。12 20 37链球菌,普氏菌和奈瑟氏菌属是口腔和食道的共生体,他们是否构成瞬态或活跃居民胃微生物尚未阐明。有趣的是,在一项研究中,比较了胃微生物群组成幽门螺旋杆菌阳性的个体与高、低两个种群在哥伦比亚,胃癌风险奈瑟氏菌属和链球菌属中有大量发生在人胃癌风险很低的地区。38
在胃癌中,有一个显著的减少幽门螺杆菌发现了几个类群丰富,更丰富。这些措施包括枸橼酸杆菌属,梭状芽胞杆菌,乳酸菌,无色菌和红球菌属居住在肠道粘膜是共生的,但可以投机取巧的病原体。39 40Phyllobacterium,环境细菌通常存在于植物根部,过于确定在胃癌的丰度高。41所有属明显过多的胃癌也明显更普遍比控制慢性胃炎患者的胃癌病例,这些调整年龄和性别后,联想依然显著。与我们的结果一致,在一项研究中,结合终端限制片段长度多态性与16 s rRNA基因克隆和测序,乳酸菌是瑞典的一个主导属10胃癌患者。16此外,使用微阵列G3 PhyloChip描述墨西哥患者的胃微生物群的增加的趋势乳酸菌sp从non-atrophic胃炎、肠上皮化生、胃癌。15此外,枸橼酸杆菌属,梭状芽胞杆菌和乳酸菌都是培养achlorhydric胃液的病人,病人接受抑酸治疗,胃癌患者。42-44有趣的是,感染枸橼酸杆菌属rodentium物种增加上皮细胞增殖,促进结肠肿瘤形成的基因易感小鼠以及化学发起结肠致癌作用。45 46
集成的最相关的数据属特征每个病人组允许我们来计算生态失调指数显示优秀的能力区分胃炎和胃癌。此外,生态失调指数提高了敏感性和特异性检测胃癌与使用单属相比,这表明微生物群落的变化,而不是个别类群为胃癌的发展作出贡献。
之后分析了多样性和胃微生物群的组成和微生物特性与胃癌相关,我们解决微生物群的功能特性。具体来说,我们表明,相比,慢性胃炎、胃癌微生物群增加了硝酸还原酶和亚硝酸还原酶功能。这个观察是兼容的假设在致癌作用,胃粘膜的变化导致酸分泌减少使细菌的增长能够减少硝酸盐,亚硝酸盐,致癌的前兆N亚硝基的化合物。2
总的来说我们的结果和以前公布的数据,我们建议殖民与细菌以外幽门螺旋杆菌,即肠道共生的,有助于改变居民的胃微生物群之间的平衡和主机。这dysbiotic微生物群落,通过维持胃炎症过程,并通过其内在基因毒性的潜力,可能增加的风险幽门螺旋杆菌与胃癌的发展。符合我们的提议,INS-GAS模型的实验证据表明,同桌的肠道细菌在促进胃癌中发挥作用。12日13Lertpiriyapong等显示,老鼠窝藏一个复杂的肠道微生物群,和老鼠殖民肠道菌群(包括限制梭状芽胞杆菌和乳酸菌),有一个加速胃癌发病和进展的次要幽门螺旋杆菌感染。这些老鼠还会表现出更严重的胃组织病理学和更高的促炎基因的表达水平与无菌鼠(感染或不是幽门螺旋杆菌)和老鼠窝藏复杂或限制肠道微生物群。11
虽然我们的研究是有限的回顾性本质,和较少的患者真正的癌变前的病变,我们的研究结果是一致的胃微生物群落结构的转变以及胃致癌作用。从这个意义上讲,未来后续研究的患者癌变前的病变,成功根除或不是幽门螺旋杆菌感染,将确定的关键微生物的致病作用失调发展为癌。更多的研究来解决生态失调的影响或候选人的细菌物种在胃致癌作用的动物模型也可以考虑,在这方面,人性化的小鼠模型,更好地模拟人类的免疫反应可能是特别有用的。最终,理解微生物群动力学以及胃致癌作用可能影响胃癌患者癌前疾病的预防和治疗策略。
引用
脚注
贡献者研究概念和设计:CF, JCM。数据采集、分析和解释:CF, JCM,说明,摩根大通,知识产权,JLC, FC。手稿的起草或修改它至关重要的知识内容:CF, JCM,说明,摩根大通,知识产权,JLC, FC。获得资金:CF, JCM。
资金这项研究受到了全球癌症研究格兰特CF和JCM(参考16 - 1352)。说明了,摩根大通和知识产权从Fundacao奖学金para Ciencia e Tecnologia (FCT;SFRH /桶/ 84084/2012,PD / BD / 114014/2015和SFRH / BD / 110803/2015,分别通过下Operacional资本Humano (POCH)和欧盟。摩根大通的奖学金FCT的博士项目的框架BiotechHealth (Ref PD / 0016/2012)。i3S-Instituto de Investigacao e Inovacao em Saude由底部Europeu de Desenvolvimento区域(菲德尔)基金通过竞争力和国际化竞争2020 - operacional规划(POCI), 2020年葡萄牙,葡萄牙基金通过Fundacao para Ciencia e Tecnologia (FCT) / Ministerio da Ciencia Tecnologia e Inovacao (POCI - 01 - 0145 -菲德尔- 007274)。
相互竞争的利益没有宣布。
病人的同意细节已被删除从这种情况下描述/这些案例描述,以确保匿名性。编辑和审稿人的详细信息和满意的信息备份的情况下,作者。
伦理批准伦理委员会Centro Hospitalar圣若昂。
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