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摘要
背景:胃酸和十二指肠胃食管反流(DGOR)的暴露都随着胃食管反流病(GORD)的食管病变而增加。DGOR暴露是否是食道病变的独立危险因素尚不清楚。对食道病变、人口统计学和酸和DGOR暴露之间的关系进行了多变量分析。
方法:在422例疑似食管ord的患者中，进行了上消化道内窥镜检查、食管测压、pH值和DGOR监测。采用逐步logistic回归来确定与食管炎是否存在、食管炎的严重程度和Barrett食管是否存在相关的因素。在不同的截断点上计算ORs和95% ci。
结果:54%的患者无食管炎，36%为A-B级食管炎，3%为C-D级食管炎，7%为Barrett食管。在多因素分析中，食管炎与食管裂孔疝(OR 3.621, 95% CI 2.263 - 5.794)和DGOR暴露(OR高达2.236,95% CI 1.356-3.685)相关，而低体重指数(BMI)似乎具有保护作用(BMI >的OR为2.245,95% CI为1.371 - 3.677)。食管炎的严重程度仅与酸暴露相关(OR高达5.038,95% CI为1.452 ~ 17.480)。Barrett食管的存在与男性(OR 3.621, 95% CI 2.263 ~ 5.794)、DGOR (OR高达5.017,95% CI 2.051 ~ 12.274)和酸暴露(OR高达3.031,95% CI 1.216 ~ 7.556)有关。
结论:几个独立的因素与食管食管病变有关。食管炎的发生风险与食管裂孔疝、BMI和DGOR暴露相关;食管炎的严重程度取决于酸的暴露;巴雷特食道与男性性别和暴露于酸性和DGOR有关。
来自Altmetric.com的统计
胃食管反流病是影响胃肠道的最常见疾病之一。胃食管反流是指胃内容物反流到食管引起的症状和/或病变。最典型的临床症状是胃灼热和反流，但胃食管反流可通过各种其他食道内和食道外症状表现出来。消化性食管炎和巴雷特食管是与GORD相关的特异性病变，但大部分有典型GORD症状的患者没有内镜下食管炎的证据。1- - - - - -4
GORD症状和病变的典型原因是胃内容物的酸组分反流到食道。然而，尽管食道酸暴露随着食管炎严重程度的增加而增加，并且在巴雷特食管中最高，病变的存在或严重程度不能仅用酸暴露来解释。3.5许多观察结果支持这一概念，即非酸性反流也可能导致症状和病变。十二指肠内容物反流进胃是一种生理现象，主要发生在餐后。6因此，胃食管返流含有十二指肠分泌物、胰腺分泌物和胆汁是很常见的。3.5动物研究表明，除非暴露在非常高浓度的酸(pH<1.0)下，否则食管黏膜对酸的单独反流具有相对抵抗力。在pH值低于2时，添加低浓度胃蛋白酶可引起食道病变。3.7- - - - - -10在酸性pH下，胆汁酸对兔食管黏膜有损伤，尤其是结合时，9和未结合胆汁酸在中性pH下是有害的。10
抽吸研究表明，胆汁液和胰酶存在于食管抽吸GORD患者。11- - - - - -13Bilitec 2000是一种纤维分光光度探头，开发用于在动态方式下量化十二指肠胃食管反流(DGOR)，使用胆红素光谱中的光吸收作为十二指肠内容物存在的标记。验证研究报告了Bilitec测量值与胆汁酸浓度之间的良好相关性。14- - - - - -16动态抽吸研究发现抽吸样品的胆红素浓度与纤维光学读数之间有显著相关性。16此外，总胆红素含量与回流液中胰酶浓度之间存在良好的相关性，提示胆红素是整个DGOR的良好标志。
十二指肠内容物的病理作用，包括胆红素，胆汁酸和胰酶，已提示在全胃切除术后发生食管炎的患者和氯氢症患者。1718与pH监测类似，一些研究表明，DGOR在GORD谱系中呈渐进式增加，在Barrett食管和并发症患者中发病率特别高。519- - - - - -23Bilitec和pH联合研究表明，同时暴露于酸和DGOR是最普遍的反流模式，而且大多数DGOR发作发生在酸性环境中。52324这些研究表明，胃酸反流和DGOR的协同作用可能有助于食管食管病变的发生和严重程度。3.1725目前尚不清楚高级别病变中较高DGOR暴露是否仅仅反映了反流事件的增加，如较高的酸暴露所示，还是这是促进食管病变发展的独立因素。因此，本研究的目的是通过多变量分析，评估哪些因素参与了食管食管病变的病理生理。
材料和方法
病人
在2.5年的研究期间，637例患者接受了疑似GORD的评估。主要入选标准为典型的GORD症状(胃灼热和/或反流)和正常的血清胆红素水平。
排除标准为:消化性溃疡、既往食管、胃或胆道手术;既往腹部或胸部放疗;活跃的消化道出血;食管或眼底静脉曲张;糖尿病;卓——艾氏综合症;结缔组织疾病;神经障碍;克罗恩氏病;感染性食管炎; or active neoplastic disease. At the time of the investigations, access to proton pump inhibitors (PPIs) in Belgium was limited to patients with erosive oesophagitis and restricted to 1 year. Patients were also required to be off PPIs for at least 4 weeks. After these exclusions, 422 patients (66%) were eligible for the study.
研究协议
医院伦理委员会批准了该研究方案。患者被要求填写一份关于症状、吸烟和饮酒习惯、体重和身高的详细问卷，并接受24小时不卧床食道pH值和Bilitec监测。所有可能影响胃肠运动和胃肠分泌的药物在研究前至少4周停止使用。
通过鼻腔进入食管下括约肌(LOS)近端5cm处，以评估胃酸和DGOR的探针被引入，之前由固定食管测压仪定义。然后将探针用胶带粘在受试者的鼻子和脸颊上。此外，在食道的适当位置由透视确认。
数据收集装置连接到探针上，并系在病人腰上的腰带上。酸或DGOR的登记持续约22小时，之后取出探针，数据转移到个人计算机进行分析。患者在日记卡上记录液体食物或液体消耗的时间和姿势变化。他们被要求在白天保持直立。在记录时间内，只免费提供一定量的液体餐(200 ml Nutridrink;300千卡:13%蛋白质，48%碳水化合物和39%脂类;纽迪西亚，比利时)。19患者被要求在录音期间最好喝水，避免咖啡、茶和果汁。
上消化道内窥镜检查
在胃酸反流和DGOR的动态检测前，所有受试者都进行了上消化道内窥镜检查。如有必要，他们静脉注射安定(最多10毫克)。在内窥镜检查中，发现食管炎并根据洛杉矶分级进行分级。26Barrett食管的存在和范围(定义为至少1厘米的柱状上皮向管状食管的延伸)也被注意到，并在所有疑似Barrett食管的患者中获得活检标本以诊断肠化生。进行胃活检以确定幽门螺杆菌的地位。在服用PPI的患者中，PPI治疗前的原始食管炎等级作为参考。
固定食管测压法
患者在使用含套筒传感器的8流明测压组件禁食一夜后，在引入pH值和Bilitec探头之前也进行了测压。1925套管远端1厘米处的侧孔，近端4、8、12和16厘米处的侧孔记录胃和食道体的压力，咽部的侧孔监测吞咽情况。采用低顺应性气液毛细管输注系统，以0.6 ml/min的速度灌注套筒、胃和食管侧孔。咽侧孔以0.3 ml/min的速度灌注，以获得准确的吞咽指示，但尽量减少组件对吞咽速率的影响。每个管腔连接到外部压力传感器(pvb, Medizintechnik, Germany)。将套筒充分放置在胃-食管交界处，每隔30秒给10只湿燕子(5毫升水)。
在呼气结束时测量基础LOS压并参考胃内压。在10只湿吞咽过程中，通过对两个最远端通道的振幅进行平均得到食管收缩幅值。
pH值动态监测
使用锑pH电极和单独的皮肤参考电极(Synectics Medical，斯德哥尔摩，瑞典)进行门诊食管pH监测。数据存储在便携式数字记录仪上(Digitrapper Mk III, Synectics Medical，瑞典斯德哥尔摩)。在每次研究之前，在pH值为7和1的缓冲溶液中校准pH探头。胃酸反流的发作定义为食管pH值下降到<4，持续时间超过10秒。1925
利用市售软件(Gastrosoft, Synectics Medical, Irvine, Texas, USA)对门诊记录数据进行分析。通过计算机分析得到以下变量来量化胃酸反流:反流发作次数、持续时间超过5分钟/小时的反流发作次数以及pH值为⩽4的时间百分比。记录分为用餐、餐后(餐后2小时)、消化间期、直立和仰卧期。
测量DGOR
用纤维分光光度计Bilitec 2000 (Synectics，斯德哥尔摩，瑞典)定量DGOR。数据存储在便携式数字记录仪上，装入个人电脑，并使用专用软件进行分析(Synectics Medical，斯德哥尔摩，瑞典)。在每次研究之前，探头在水中进行校准。DGOR的发作被定义为食管胆红素吸收>0.14增加超过10 s。1925
利用市售软件(Gastrosoft)对门诊记录数据进行分析。通过计算机分析获得以下变量对十二指肠反流进行量化:反流发作次数、持续时间超过5分钟/小时的反流发作次数以及胆红素吸收度小于或等于0.14的时间百分比。记录分为用餐、餐后(餐后2小时)、消化间期、直立和仰卧期。
统计分析
参数数据用均值和扫描电镜表示，非参数数据用中位数和四分位区间表示。结果比较采用Student t检验、Mann-Whitney U检验或χ2只要适当的测试。p <0.05为显著值。
单因素分析包括33个因素:性别、年龄、身体质量指数(BMI)、H幽门状态、裂孔疝、吸烟、饮酒、LOS压和食管收缩幅度，以及从反流测量中获得的所有参数。这些数据包括反酸和DGOR的反流发作总次数、长于5分钟的反流发作次数以及pH为⩽4或吸收度或0.14时的时间百分比。这些参数分别评估了总时间、直立和仰卧位时间。
为了明确与食管炎相关的危险因素，我们比较了除Barrett食管外无食管炎和有食管炎的患者。为了确定严重病变的危险因素，我们将洛杉矶A级或B级病变患者与不包括Barrett食管的C级或D级病变患者进行比较。最后，我们比较了有和没有Barrett食管的患者。
六组间单因素分析差异显著(p<0.05)的参数纳入多因素logistic回归分析。酸和DGOR暴露作为连续变量。采用升序选择程序(Proc Logistic回归，SAS 6.08, Cary, North Carolina, USA)确定独立显著性参数。p选择0.05和0.1作为进入和退出逐步过程的分界点。计算比值比(ORs)和95% ci。
从多变量逻辑回归分析确定的自变量，使用不同的截断对这些变量进行第二次分析。在第一、第二和第三四分位数选择了截止水平。计算了每个截断点的ORs和95% ci。
结果
病人的特点
该研究共招募了422名患者(201名男性(48%)，平均年龄46.8(0.7)岁):103名患者(24%)是活跃吸烟者，125名患者(30%)经常饮酒。平均体重73.0 (0.7)kg，平均身高170 (0.4)cm，平均BMI 25.2 (0.2) kg/m2．83%的患者测压显示蠕动振幅正常。16%的患者食管远端出现低幅度(<30 mm Hg)蠕动，2例患者食管远端无收缩。
内窥镜检查
所有422名患者在24小时测量前都进行了内窥镜检查。228例(54.0%)患者未发现食管病变。根据洛杉矶分级，食管炎A级99例(23.5%)，B级52例(12.3%)，C级9例(2.1%)，d级4例(1.2%)。30例(7.1%)患者的Barrett食管平均长度为4.0 (0.3)cm。图1)．154例(36.5%)患者中发现平均长度5.5 (0.2)cm的裂孔疝。77例(18.4%)H幽门积极的,没有H幽门3例患者均有结果。
Bilitec和pH值测量
pH和Bilitec联合测量的平均持续时间为21.2 (1.6)h。表1总结记录总时间、直立和仰卧记录时间的胃酸和DGOR反流结果。根据之前确定的正常值，27155例患者发生病理性酸暴露(37%;35%直立，24%仰卧)和215例病理性DGOR暴露(51%;44%直立，46%仰卧)。酸暴露和DGOR随病变严重程度的增加而增加(图1 b)．
与糜烂性食管炎相关的因素
食管炎患者与非食管炎患者(Barrett除外)的比较总结在表2．在单因素分析中，食管炎患者的BMI明显较高，患病率较低H幽门感染和较低的LOS压食管炎患者的胃酸反流和DGOR参数均较高，包括总时间、直立时间和仰卧时间。没有发现酒精摄入与食管炎之间的关系，但吸烟在食管炎患者中明显更普遍(表2) (图2 a - c)．
多因素logistic回归分析发现存在裂孔疝(HH)、BMI和DGOR暴露(B%T)是食管炎存在的独立危险因素。模型(y =−2.5178 + 0.0599 × BMI + 1.2844 × HH + 0.0117 × B%T)解释了70.3%的方差。多变量分析的结果，在连续变量的不同截止点，示于表3．DGOR和22、25和28 kg/m在第一、第二和第三四分位的截断时间分别为0.6%、4.4%和17.0%2分别对BMI。当除去总酸或DGOR暴露时，分析显示，仰卧位，而不是直立位，DGOR暴露是食管炎存在的独立危险因素。在DGOR总暴露中，随着截止点的增加OR几乎没有增加，而在仰卧位DGOR中，从第一个四分位的2.245增加到第三个四分位的2.820。DGOR与食管炎的相关性可能反映了一种阈值因子，而不是一种逐渐增加的定量因子。随着BMI临界值的增加，食道炎与高BMI之间的关联度降低。这一次要分析表明，较低的BMI对反流性食管炎有保护作用，而较高的BMI则易患食管炎。
与食管炎严重程度相关的因素
表4总结了不包括Barrett食管的低(A、B级)和高(C、D级)级食管炎患者的比较。食管炎等级越高的患者LOS压越低，总酸暴露量越高，DGOR发作次数越高(图2 a - c)．
多变量分析仅发现增加酸暴露(A%D)是食管炎严重程度的独立危险因素。模型(y =−2.8959+0.0339×A%T)解释了59.2%的方差。多变量分析的结果，在不同的酸暴露临界值，显示在表5．酸暴露在第一、第二和第三四分位数的截断时间分别为0.6%、2.2%和7.1%。直立和仰卧的分析显示，只有直立接触酸是食管炎严重程度的边缘显著危险因素。
与巴雷特食管相关的因素
表6总结了患有巴雷特食管和不患有巴雷特食管的患者之间的比较。在单变量分析中，Barrett患者更多为男性，与无Barrett食管的患者相比，其LOS压较低。Barrett患者的胃酸反流和DGOR参数均较高，包括总时间、直立时间和仰卧时间。没有发现吸烟和巴雷特食道之间的关系，但酒精摄入在巴雷特食道患者中明显更普遍。表6) (图2 a - c)．
多因素logistic回归分析发现，男性(MS)、酸暴露增加(A%T)和DGOR暴露增加(B%T)是Barrett食管存在的独立危险因素。模型(y =−3.7558 + 0.8420 × MS + 0.0195 × A%T+0.0248 × B%T)解释了75.0%的方差。多变量分析的结果，在连续变量的不同截止点，示于表7．DGOR的第一、第二和第三四分位数的截止时间分别为0.6%、4.9%和20.1%，酸暴露的截止时间分别为0.6%、2.4%和7.5%。精炼分析显示，直立接触酸、直立接触DGOR和长期酸或DGOR反流发作次数是Barrett食管存在的独立危险因素。然而，与直立酸暴露不同的是，直立DGOR暴露时，随着截止点的增加，ORd没有明显增加。在多变量分析中，吸烟或饮酒并不是独立的危险因素。
讨论
在目前的研究中，我们评估了一大批GORD患者的pH值和Bilitec测量值、人口统计学、内窥镜和测压特性，以确定与食管炎的存在、食管炎的严重程度和Barrett食管存在相关的因素。在内镜检查中发现的食管病变和食管裂孔疝的发生率与以前的报道相当。28- - - - - -31独立危险因素的摘要载于表8．
传统上，反酸被认为是导致ord症状和病变的最重要因素。在对78例患者的多变量分析中，食道酸清除障碍、低渗性LOS和酸分泌水平被确定为食管炎的独立危险因素。32威尔逊等在多元回归分析中显示BMI与食管炎相关，并发现存在裂孔疝与BMI之间存在关联。33
在这些研究中，DGOR及其在食管病变发生中的作用未被评估。然而，动物研究表明，正常的食管黏膜在正常浓度下对腔胃酸有相对抗性，而且只有在非常低的pH值下，腔胃酸才具有腐蚀性。34- - - - - -38在类似的体外研究中，添加胃蛋白酶可使病变在更高的pH值范围内发生。839- - - - - -43十二指肠内容物，其中包括胆红素，胆盐，溶血卵磷脂和胰蛋白酶等胰酶，在诱导食管粘膜病变的作用仍未完全阐明。对全胃切除术后和氯氢症患者食管炎的观察表明DGOR对人食管黏膜有潜在的损害作用。171844许多研究表明DGOR参与了食道炎的发生或持续，尽管酸抑制治疗。2745
在本研究中，我们观察到伴有食管炎的GORD患者与无病变的GORD患者相比，不仅食管酸暴露显著增加，而且食管DGOR暴露也明显增加。此外，与没有食管炎的患者相比，食管炎患者也有更高的BMI、裂孔疝、较低的LOS压和更容易吸烟。在多变量分析中，只有存在裂孔疝、较高的BMI和DGOR暴露是与食管炎风险相关的独立因素。特别是，卧位DGOR暴露是食管炎存在的危险因素。裂孔疝伴腹内压降低是解剖性抗反流屏障的主要缺陷。先前的一项分析表明，BMI是食道炎的一个危险因素，可能是由于裂孔疝患病率较高所致。33在目前的研究中，低BMI似乎是预防食管炎的一个因素，因为糜烂性食管炎的OR并不会随着BMI的升高而继续增加。令人惊讶的是，食道酸暴露并不是与糜烂性食管炎发生相关的独立危险因素。这些资料提示，十二指肠内容物的反流可能是引起食管食管病变的重要辅助因素。
我们还研究了与食管炎严重程度相关的因素，通过区分高级别和低级别的食管炎病变，排除了Barrett食管患者。在单因素分析中，高等级的食管炎与较低的LOS压、较高的食道酸暴露和较高的DGOR发作次数相关。然而，在多变量分析中，只有食管酸暴露，主要是在直立姿势下，是严重食管炎的独立危险因素。总之，这些数据表明DGOR是食管炎发生的一个重要的危险因素，可能是作为屏障破坏者，但当食管病变发生时，酸暴露是决定其严重程度的主要因素。这一发现与动物研究一致，表明胆汁和酸在诱发食道病变中具有协同作用。839- - - - - -43
最后的分析，比较患有和没有Barrett食管的患者，显示Barrett的患者有更高的男性性行为和酒精消费的患病率，较低的LOS压，较低的幽门螺杆菌感染，更高的食道酸暴露和更高的食道DGOR暴露。在多变量分析中，男性、食道酸暴露和DGOR暴露均被确定为Barrett食管的独立危险因素。与食管炎的风险相比，Barrett食管的存在主要与直立姿势下长期胃酸反流发作次数和长期DGOR反流发作次数相关。之前的几项研究表明，巴雷特氏患者的食道酸和DGOR暴露增加，19- - - - - -24从而提示酸和胆汁液在诱导巴雷特氏粘膜方面具有协同作用。该研究结果也与一组手术队列患者的多变量分析结果一致，除了男性外，异常胆汁反流和长期胃酸反流发作都是Barrett食管的独立危险因素。46该研究还发现，食管裂孔疝、低血压性LOS、食管低收缩力和长期的GORD症状是巴雷特食管的独立危险因素，46但这些因素并没有保留在目前的患者队列中。酒精消费在单变量分析中是一个显著的因素，但不是一个独立的因素。传统上，人们一直怀疑生活方式因素与巴雷特食道到食道癌的发展有关，但在不同的研究中，吸烟和饮酒不能被确定为独立因素。47- - - - - -49最近的体外研究支持酸和胆汁反流在巴雷特并发症发病机制中的协同作用，因为c-的蛋白产物上调myc在巴雷特食管患者的活检中，酸化胆汁可诱导癌基因和环氧合酶2的诱导。51- - - - - -53
我们发现发病率很低H幽门但在没有食管炎的患者中患病率明显较高，而在巴雷特食管患者中患病率较低。这些发现与以前的观察结果相一致，提示有保护作用幽门螺杆菌感染对抗GORD病变和并发症。54- - - - - -56然而,幽门螺杆菌在多变量分析中，感染从未被确定为独立因素，但在被研究人群中，总体感染率很低。
总之，我们确定了与食管食管病变存在相关的独立危险因素。除了存在裂孔疝外，我们发现DGOR，尤其是卧位DGOR暴露是食管炎的独立危险因素，而低BMI是一个保护因素。在食管炎的病例中，酸暴露是高级别病变的主要危险因素。男性、长期酸暴露和DGOR暴露都是与Barrett食管相关的独立危险因素。本研究证实了GORD食管病变的发生与多种因素有关。
参考文献
补充材料
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Web仅附录57/8/1056
本数据补编中的文件:
脚注
利益冲突:宣称。申报表只可在网上浏览http://gut.bmj.content/vol57/issue8
伦理批准:Gasthuisberg大学医院伦理委员会批准了该研究方案。
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