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摘要
背景内镜黏膜愈合是UC的既定治疗目标，但实现组织学缓解的价值尚不清楚。
目标评估组织学缓解与内镜下粘膜愈合对UC患者预后的预测。
方法对已确定UC的患者进行了疾病活动性的内窥镜和组织学测量的盲法评估。内镜黏膜愈合(由Baron评分≤1定义)和组织学缓解(由Truelove和Richards指数定义)预测皮质类固醇使用、住院和结肠切除术结果的一致性和预后价值在中位6年随访中确定，包括κ统计和Cox回归多变量分析。
结果91例UC患者随访时间中位数为72个月(IQR为54-75个月)。总的来说，内镜和组织学缓解之间的一致性是中等的(κ=0.56, 95% CI 0.36 ~ 0.77);24%的患者存在持续炎症，尽管内镜下缓解。组织学缓解预测在随访期间使用皮质类固醇和需要住院的急性严重结肠炎(HR 0.42(0.2到0.9)，p=0.02;HR 0.21 (0.1 ~ 0.7)， p=0.02;而内镜粘膜愈合则没有(HR 0.86, 95% CI 0.5 ~ 1.7, p0.65;HR 0.83 95% CI 0.3 ~ 2.4, p0.74;分别)。
结论组织学缓解是UC的一个不同于内镜黏膜愈合的目标，在中位6年的随访中，可以更好地预测较低的皮质类固醇使用率和需要住院治疗的急性严重结肠炎。我们的研究结果支持在UC临床试验和实践中纳入组织学指标，以达到“完全缓解”的目标。
- 炎症性肠病
- 溃疡性结肠炎
- 粘膜修复
- 组织病理学
来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
关于这个问题，我们已经知道了什么?
内镜下粘膜愈合是UC患者的既定治疗目标。
持续的组织学炎症在内镜黏膜愈合的环境中很常见，但UC缓解指标之间的一致性很少有系统分析。
观察数据显示UC患者持续的组织学炎症预示着12个月随访后更糟糕的临床结果。
新的发现是什么?
组织学缓解被证明可以预测UC患者急性重度结肠炎使用皮质类固醇和住院，随访时间中位数为6年，而内镜黏膜愈合则不能预测。
系统分析显示组织学缓解是不同于内镜黏膜愈合的目标，各指标之间只有中等相关性。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
我们的研究结果支持在UC临床试验和实践中纳入组织学指标，以达到“完全缓解”的目标。
简介
UC医疗管理方面的治疗进展已经改变了治疗目标。1 - 3临床实践和试验终点的共识指南建议努力超越临床症状的解决，以实现内镜黏膜愈合。2，4 - 7内镜下IBD的粘膜愈合定义为可见的粘膜炎症和溃疡的消退。这与延长的临床缓解、较低的住院率和较低的结肠切除术率有关。8日至13日在IBD生物治疗时代，术语“深度缓解”已演变为治疗靶点，目前定义为临床缓解和内镜黏膜愈合的结合。14，15尚未解决的问题是，在内镜检查时为评估显微镜下粘膜愈合而进行的粘膜活检，是否增加了足够的治疗价值，以构成进一步的目标:“完全缓解”。16
抛开专家意见不谈，UC中没有评估或定义疾病缓解的黄金标准。1，2组织学缓解是一个不同于内镜黏膜愈合的目标，因为许多研究表明内镜黏膜愈合并不一定反映UC的组织学黏膜愈合。16 - 19自20世纪50年代以来，人们已经描述了多种用于评估UC疾病活动性的组织学评分系统，但没有一个得到完全验证。16，18，20 - 22由于采用多种评分系统，目前UC的组织学缓解没有标准定义。16，21组织学缓解的定义范围从残余炎症和结构扭曲到结肠黏膜完全正常化。这种共识的缺乏限制了UC临床试验中组织病理学终点的纳入，尽管这并不减少控制炎症和持续显微镜炎症对预测UC未来病程的直观重要性。
观察性研究表明UC持续的组织学炎症与复发、住院和结肠切除术的风险增加有关，也与结肠肿瘤的风险增加有关。18，23-30尽管这些证据表明显微镜炎症作为疾病活动性先兆的重要性，组织学缓解仍不推荐作为UC临床试验或实践的治疗终点。1，2，4因此，目前没有来自随机对照试验的证据支持强化治疗以实现UC的组织学愈合。少数研究评估了免疫调节剂或生物治疗的组织学反应。15，31，32然而，这种情况注定会改变，因为食品和药物管理局(FDA)正在考虑组织疾病活动的记录，包括纳入和作为临床试验的结果衡量。
本研究的目的是前瞻性分析组织学缓解与内镜缓解的价值，在长期随访中预测UC患者使用类固醇、住院或结肠切除术的结果。系统评估缓解措施之间的一致性。
材料和方法
病人
根据常规标准确诊为UC的门诊患者33招募自牛津约翰拉德克利夫医院转化消化内科IBD诊所。在2007年11月至2008年3月期间，受试者最初被邀请参加一项评估疾病活动性的观察者间变异研究。34受试者的招募与临床疾病活动的程度无关。
记录基线特征，包括人口统计、疾病持续时间、程度和当前用药情况。计算每个患者的简单临床结肠炎活性指数(SCCAI)。35SCCAI≤2用于定义临床缓解。1SCCAI被选为临床活性的有效指标，36因为它仅仅依赖于症状的确定的观察者之间的变化，不需要内窥镜检查或实验室测试。使用蒙特利尔标准来确定疾病程度。37
基线评估
组织学
常规从乙状结肠和直肠进行粘膜活检，以内镜下结肠炎最活跃的区域为目标，以及任何其他感兴趣的区域。一位专门的胃肠道组织病理学家(AvH)使用Truelove和Richards指数对受影响最严重的区域进行了评分，22对临床和内窥镜评分一无所知。该指标被选为临床适用的分级系统，其中“无明显炎症”类别定义组织学缓解，并指无糜烂、隐窝脓肿或中性粒细胞浸润的建筑变化。它将活动分为不同的领域(缓解/轻-中度/严重)，可以直接与临床和内窥镜活动进行比较，并随着时间的推移进行测试。Truelove和Richards指数是UC中少数部分有效的组织学指标之一。16，21最有效的疾病活动性组织学指标(Geboes指数)20.)不使用总结性分级，并避免按活动类别进行分类。
临床结果
2014年7月对患者的临床记录进行了审计，包括口服皮质类固醇的使用和自基线评估以来治疗升级、住院或结肠切除术的要求。UC患者在随访期间口服皮质类固醇的标准化实践。在缺乏足以诊断为急性重度结肠炎的全身特征的情况下，通过IBD咨询电话服务或门诊诊所，在已确定UC复发的基础上开始口服糖皮质激素，其特征为带血腹泻和急症，经或不经内镜确诊。33一般在2周内对上调5-氨基水杨酸治疗无反应(口服和局部)。在免疫调节剂(硫嘌呤、甲氨蝶呤)或生物疗法升级之前开始口服皮质类固醇。住院的需要是由Truelove和Witts的急性严重结肠炎标准来定义的。40在严重的，治疗难治性结肠炎，毒性巨结肠或恶性合并结肠炎的情况下需要结肠切除术。41
统计分析
描述性统计用中位数和IQR表示。通过计算Fleiss ' κ来量化三种疾病活度指标之间的一致性。对κ统计量的定性解释使用了Landis和Koch的约定，42其中0表示不一致，0.0-0.20表示轻微一致，0.21-0.40表示相当一致，0.41-0.60表示中等一致，0.61-0.80表示相当一致，0.81-1.0表示几乎完全一致。
由于临床结果(皮质类固醇使用/治疗升级、住院或结肠切除术)并没有在所有患者中发生，因此使用Cox回归的单因素和多因素生存分析来检验内镜和组织学缓解指标与皮质类固醇使用或治疗升级时间、住院时间和结肠切除术时间之间的关系。对结果进行Kaplan-Meier生存分析。此外,χ2用分析比较组间的分类变量。采用SPSS (V.22)软件和Graphpad Prism进行分析。
道德的考虑
受试者被邀请参加2007年11月至2008年3月之间的疾病指数比较研究(由牛津郡研究伦理委员会LREC 536407Q1605/58ORH批准)。获得知情同意，参与者信息存储在一个机密的非个性化数据库中。患者也同意IBD队列研究(研究伦理委员会参考文献09/HI204/30)，同意患者信息的纵向随访。
结果
病人
91例患者进行了基线评估，所有患者的临床结果数据超过了中位72个月(6年，IQR 54-75个月)的随访。2例患者在随访期间死于与UC无关的原因(腹主动脉瘤破裂和急性心肌梗死)。基线特征见表1．
基线时疾病活动度量之间的一致性
根据临床、内窥镜和组织学指标，将疾病活动性分为缓解或活动性。三种疾病活度测量方法的总体一致性为55%(50/91)，符合中度一致性(κ= 0.43, 95% CI 0.31 ~ 0.55) (图1)．只有29%(26/91)的患者在所有三种评估措施的缓解。
UC缓解的临床、内窥镜和组织学测量的一致性。图例:采用κ统计分析评价缓解的临床、内镜和组织学指标的一致性。
内镜检查与组织学检查的一致性中等(43% (42/91)，κ=0.56, 95% CI 0.36 ~ 0.77)。在内镜黏膜愈合的情况下，75%(42/56)的患者组织学缓解，尽管组织学缓解，11%的患者似乎有内镜活动。
当将临床评估与内镜和组织学缓解措施进行比较时，差异最大(κ=0.29, 95% CI 0.10至0.49;κ=0.47, 95% CI 0.27 ~ 0.68;内镜和组织学分别缓解)。
内镜和组织学缓解在预测患者预后方面的作用
皮质类固醇的要求
在6年的随访期间，63%(57/91)的患者接受了口服皮质类固醇，33%(30/91)的患者需要一个以上的疗程。在多变量Cox回归分析中，组织学缓解预测皮质类固醇需求减少(HR 0.42，(0.2到0.9)，p=0.02) (表2)．然而，内镜缓解并不预示对皮质类固醇的需求降低(HR 0.86 (0.5 ~ 1.7)， p=0.65)。更严格的内镜下缓解定义(Baron评分=0)的患者数量太少，无法进行统计分析。“完全缓解”，由内窥镜和组织学缓解定义，预测未来皮质类固醇需求(HR 0.38，(0.2至0.9)，p=0.02)。在基线时“完全缓解”的患者中，43%的患者在随访期间需要糖皮质激素，而在内镜下缓解但组织学活动持续的患者中，78%的患者需要糖皮质激素(p=0.02) (图2而且表3)．
UC患者内窥镜和组织学缓解及临床结果的Kaplan-Meier图。图例:到皮质类固醇需求、急性严重结肠炎住院或结肠切除术的时间Kaplan-Meier生存分析。根据内窥镜或组织学愈合情况进行分组。各组患者人数见图1．^“完全”缓解(组织学和内镜缓解，n=42)的曲线几乎与组织学缓解(n=47)相同，并用单线表示。
住院治疗
在6年的随访期间，22%(20/91)的患者因急性严重结肠炎住院。在多因素分析中，疾病程度和组织学缓解预示着住院率的降低(HR 3.21 (1.1 - 8.6)， p=0.02;HR 0.21 (0.1 ~ 0.7)， p=0.02;而内镜缓解则没有(HR 0.83(0.3 ~ 2.4))。p = 0.74)。“完全缓解”也预示着较低的住院率(HR 0.24 (0.1 ~ 0.9)， p=0.04)。在基线时“完全缓解”的患者中，12%的患者在随访期间住院，相比之下，内镜缓解但组织学活动持续的患者中，36%的患者住院(p=0.04) (图2而且表3)．
结肠切除术
在6年的随访期间，结肠切除术是一个罕见的事件，在随访期间只有12%(11/91)的患者发生。在多因素分析中，只有疾病程度是结肠切除术的显著预测因子(HR 4.06 (1.3 ~ 16.2)， p=0.02)。
讨论
本研究首次系统分析UC缓解指标之间的一致性，以及内镜和组织学缓解在预测长期随访患者预后方面的价值。在6年的随访中，组织学缓解作为“完全”缓解的标志，在预测急性严重结肠炎需用糖皮质激素或住院方面比内镜缓解更有价值。这些发现是惊人的但直观的，增加了将组织学缓解纳入UC缓解深度定义的重要性。17，43，44在目前对可能预测疾病未来模式的生物标记物的争夺中，组织学等传统测量方法值得重新评估。
组织学愈合与内镜黏膜愈合值得区分。我们发现组织学和内镜测量缓解之间有一定的一致性(κ=0.56, 95% CI 0.36 ~ 0.77)。镜下粘膜愈合的患者中，镜下炎症持续25%，说明常规内镜下未见白细胞浸润。11，45，46这与之前的研究一致，尽管较大的范围(16%-90%)反映了内镜和组织病理学对缓解和活性的不同定义。16，18，19，24，25，47-49内镜活动下的组织学缓解可能与间断炎症有关，但组织病理学有助于避免过度解释可能由肠道准备等因素引起的粘膜变化。50缓解措施之间最大的差异发生在临床评估中，这与Truelove最初的观察一致。22内窥镜缓解患者的症状很常见，通常是由于并发肠易激综合征、药物或感染。这与试图避免不必要的药物治疗的临床实践和临床试验都相关，因为不能仅依靠临床症状来判断疾病活动。51这也强调了内镜检查和粘膜活检对客观评估疾病活动性的必要性。组织病理学比内窥镜更容易反映炎症，特别是在存在“最小”或“轻微”内窥镜活动的情况下。19，49据报道，对于不活跃或严重活动性的疾病，组织学和内镜检查有更好的一致性，49但在严重结肠炎中，有可能出现不成比例的壁内炎症扩展。52，53内窥镜和组织学评估都容易出现观察者间的变异，54这对临床试验有影响，表明需要由疾病活性的中心解读器进行独立评估。54-57
我们的研究揭示了组织学缓解的预后价值超过内镜黏膜愈合，在一个延长的随访期。组织学缓解，而非内镜黏膜愈合，预示着在6年随访中对皮质类固醇的需求较低(HR 0.42 (0.2 - 0.9)， p=0.02)。组织学缓解，而非内镜黏膜愈合，预测需要住院治疗的急性严重结肠炎发生率较低(HR 0.21 (0.1 - 0.7)， p=0.02)。随访期间急性重度结肠炎的发生率为22%，与UC的自然病史一致。40广泛病变是结肠切除术的唯一预测因素;缺乏与内窥镜和组织学缓解的联系可能代表2型统计错误，数量较少。
指南还没有推荐组织学缓解作为临床试验的治疗终点。3.矛盾的是，这忽略了长期以来的证据，组织炎症可能比临床或内窥镜测量更好地预测临床结果。30.莱利等18显示在临床和乙状结肠镜缓解患者的粘膜活检中出现急性炎症细胞浸润、隐窝脓肿或黏液蛋白缺失与12个月内较高的复发率相关。其他研究表明固有层炎症细胞浸润或基底浆细胞增多预示着静止临床和内镜疾病患者结肠切除术后12个月内的复发率更高，第23 - 25，27，28尽管并不是所有的研究都同意这一观点。47组织学缓解也与结肠直肠癌风险的降低有关。26，29
尽管有许多组织学指标，但没有组织学上的缓解定义，16没有一个是完全验证的。这反映了作为治疗效果的组织活性的不连续变化，以及当对结果的影响不清楚时，不愿进行有创检查。我们的结果为粘膜活检的价值和最严重感染区域的组织学评估提供了一定的依据。至少，它们暗示在显微镜下的炎症持续存在时，维持治疗不应减少或停止。
本研究的局限性包括设计和患者数量少，但由于单一中心的管理一致性和随访时间长，这些都得到了缓解。该研究在检测结肠切除术的差异方面能力不足。进一步的限制包括未经验证的内窥镜严重性指数(Baron评分)，由于基线评估先于已验证的指数，它受到广泛的观察者间可变性的影响。54，57用于组织活性分级的Truelove和Richards指数容易出现观察者间的变异，尽管它得到了部分验证。22它也没有考虑到基础浆细胞增多等已被证明可以预测患者预后的特征。然而，与Geboes指数不同的是，该指数简单、可重复，并包含一个总结性的规模。20.对基线队列中疾病活动性的临床、内窥镜和组织学评估的可重复性分别进行了报道。34国际上对UC组织病理学标准化的倡议已经开始，16但活检的数量、切片的数量和处理的质量等变量需要达成一致。58其他因素如并发感染或药物诱导的病变可能不能通过组织病理学解决。另一个局限性是将内窥镜和组织学指标分为缓解或活动性疾病，因为缺乏“缓解截止”的验证，以及缺乏对随访期间可能影响临床结果的变量的控制，包括维持治疗的改变、疾病程度或吸烟。粪便钙保护素的测定可能加强了研究。然而，该队列中黏膜钙保护蛋白的回顾性分析与预后无关，59而另一组则无法将粪钙保护素与组织学活性联系起来，即使低钙保护素与较好的临床结果相关。60
尽管存在这些局限性，我们已经证明，在UC中，组织学缓解是一个不同于内镜黏膜愈合的目标，因为它更好地预测在中位数6年随访中需要住院治疗的较低皮质类固醇使用率和急性严重结肠炎。这些数据强调了开发标准化和验证的评分指标来衡量组织学缓解的重要性。我们的研究结果支持将组织病理学纳入IBD临床试验和实践中，这需要临床医生思维的范式转变，以UC的“完全缓解”为治疗目标。16
致谢
作者感谢Paul Bassett在统计分析方面的帮助，以及我们的患者愿意为研究做出贡献。布莱恩·沃伦教授是许多人的朋友、不知疲倦的老师和导师，他的英年早逝是医学界和病人护理的损失，更不用说他是世界专家的胃肠病理学领域了。
参考文献
脚注
贡献者RVB、DB、JD、splt数据采集、分析及论文起草;AW、ST、LW、AvH、OB、oab数据采集;SK, BW-study设计。
相互竞争的利益没有宣布。
伦理批准牛津郡研究伦理委员会。
来源和同行评审不是委托;外部同行评议。
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