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摘要
客观的众所周知，食管癌的两种主要组织学类型——腺癌(AC)和鳞状细胞癌(SCC)——在危险因素和流行病学方面存在很大差异。迄今为止，仍缺乏对个别亚型的全球发病率估计。本研究首次按组织学亚型量化了食管癌的全球负担。
设计在可用的情况下，使用《五大洲癌症发病率》第X卷(CI5X)的数据计算特定年龄、特定性别和特定国家的AC和SCC比例。为没有CI5X数据的国家计算了9个区域平均值。然后将该比例应用于GLOBOCAN 2012中的所有食管癌病例，计算两种组织学类型的年龄标准化发病率。
结果在全球范围内，估计在2012年发生了39.8万例食管scc和5.2万例食管ACs，换算成发病率分别为每10万人5.2例和0.7例。尽管鳞状细胞癌在东南亚和中亚最常见(占全球鳞状细胞癌病例总数的79%)，但在北欧和西欧、北美和大洋洲发现的鳞状细胞癌负担最重(占全球鳞状细胞癌病例总数的46%)。男性的发病率明显高于女性，尤其是AC(男女比例:4.4;鳞状细胞癌:2.7)。
结论这些通过组织学对食管癌发病率的首次全球估计表明，AC在高收入国家高度集中，男性的风险要大得多。这种发病率的量化将有助于卫生政策制定者在未来计划适当的癌症控制措施。
- 食道癌
- 组织病理学
- 流行病学
来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
关于这个问题，我们已经知道了什么?
食管癌的两种主要类型，鳞状细胞癌(SCC)和腺癌(AC)，在病因学和流行病学上有很大的不同。然而，到目前为止，还没有全球发病率估计。
虽然在过去几年中，AC发病率在几个高收入国家有所增加，但鳞状细胞癌的趋势保持稳定或有所下降。
新的发现是什么?
在这项研究中，我们首次按组织学类型量化了食管癌的全球负担。2012年，估计全球发生了39.8万例SCC和5.2万例SCC。
鳞状细胞癌的发病率在东南亚和中亚最高，占所有鳞状细胞癌病例的79%。相反，鼻咽炎的负担在北欧和西欧、北美和大洋洲最高，占全球鼻咽炎病例的46%。
尽管鳞状细胞癌是全球范围内更常见的食管癌类型，但在荷兰和英国，AC的发病率明显超过了鳞状细胞癌。新西兰、美国、加拿大、爱尔兰、冰岛、澳大利亚、挪威、马耳他、瑞典、巴林和塞浦路斯也是如此。
在这两个部位，男性的发病率明显高于女性。这一点在AC方面更为明显，男性的发病率平均是女性的4倍，在北美更是超过8倍。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
这种发病率的量化符合病因学研究，将有助于卫生政策制定者在未来计划适当的癌症控制措施。
简介
食道癌是全球第八大常见癌症，2012年估计有456,000例新发病例和40万人死亡。1约80%的病例发生在欠发达地区。大多数食管癌可细分为两种主要的组织学亚型:腺癌(AC)和鳞状细胞癌(SCC)。ACs通常发生在食管的下三分之一，主要起源于Barrett粘膜，SCC则主要发生在食管上三分之二的扁平细胞中。2重度异型增生是这两种类型的前兆，而AC的发展还可以表现为从巴雷特化生发展到异型增生并最终浸润性癌。
这两种亚型在男女比例、风险因素和各国发病率模式方面差别很大。2 - 4近几十年来，在高收入国家的白人人群中观察到食管AC发病率的神秘增长。5这一增长在很大程度上归因于肥胖的流行，尽管围绕这一假设存在一些争议。相比之下，较发达地区鳞状细胞癌发病率的下降大致反映了吸烟的下降，吸烟是鳞状细胞癌最重要的危险因素之一。3.鳞状细胞癌在包括非洲在内的世界欠发达地区仍然最为常见6 - 8和亚洲东部。9这其中的原因还没有完全弄清楚。
尽管自1990年以来，通过GLOBOCAN项目就可以获得食管癌的全球和特定国家的总体发病率估计，10 - 13不可能按组织学亚型进行分类。在此，我们首次根据《五大洲癌症发病率》(CI5X)的数据，按组织学类型估计了食管癌的全球、区域和国家特异性发病率。14和GLOBOCAN 2012。1
材料和方法
2012年按年龄、性别和国家划分的食管癌估计总数来自GLOBOCAN 2012。1对于每个国家，我们通过将2012年食管癌的估计病例数乘以从CI5X提取的相关癌症登记数据中每种组织学亚型的各自比例，来估计SCC和AC病例的年龄和性别特异性数量14使用两种方法中的一种。
我们计算了CI5X中所有国家的性别特异性和年龄特异性(<65和≥65岁)AC和SCC的比例，但在我们的四个亚群(<65岁和≥65岁的男性和女性)中没有AC或SCC病例的国家除外。如果可以从一个国家的多个区域登记处获得数据，则汇集病例和人口，以获得全国比例。所有癌(AC+SCC+其他癌)的总和作为分母。组织学类型的定义参照第三版国际肿瘤学疾病分类(ICD-O-3)，发表于《五大洲癌症发病率》第九卷(CI5IX)15，16；scc: 8050-8078和8083-8084;ACs: 8140-8141、8143-8145、8190-8231、8260-8263、8310、8401、8480-8490、8550-8551和8570 - 85745,8576。其他组织学亚型，如肉瘤，在所有食管癌病例中只占不到1%，可以忽略不计。使用这种方法，可以为57个国家计算出具体国家的比例。
对于其余127个没有CI5X数据或在某一基础上无病例的国家，计算了9个大区域的比例。每个地区的数据来自CI5X，并与CI5IX的数据进行了补充16以及撒哈拉以南非洲地区的非洲癌症登记网络(AFCRN)。区域是根据以下联合国地理区域划分的17:撒哈拉以南非洲(包括东部、中部、南部和西部非洲)、北非和西亚、中亚(包括印度)、东亚和东南亚(包括中国)、拉丁美洲和加勒比、东欧、北欧和西欧、南欧和大洋洲。
根据2012年人类发展指数(HDI)的四个类别，计算每个国家和地区的年龄标准化发病率(每10万人年)18采用直接法和世界标准人口。19
结果
2012年，估计有456,000名男性和女性罹患食道癌，其中39.8万例为SCCs(男性27.8万例，女性12万例)，52,000例为ACs(男性41,000例，女性11,000例)和6000例其他癌症。在GLOBOCAN 2012的所有国家中，超过90%的国家的食道鳞状细胞癌的男女比例加起来明显超过了鳞状细胞癌。相反，少数国家的食道鳞状细胞癌的比例高于鳞状细胞癌，这在荷兰和英国最为明显，但在新西兰、美国、加拿大、爱尔兰、冰岛、澳大利亚、挪威、马耳他、瑞典、巴林和塞浦路斯也是如此。
食管的交流
食道AC的全球发病率为0.7 / 10万(男性1.1 / 10万，女性0.3 / 10万)，各国差异很大(图1而且2)．发病率最高的地区是北欧和西欧、北美和大洋洲(图3；见在线补充附件表1)，发病率最低的地区是东亚和东南亚以及撒哈拉以南非洲。在全国范围内，英国(男性7.2，女性2.5)、荷兰(男性7.1，女性2.8)、爱尔兰(男性5.4，女性2.9)、冰岛(男性3.9，女性2.7)和新西兰(男性4.0，女性1.5;按性别和国家分列的全部估计数清单见在线补充附件表2)。在人类发展指数很高的国家，男性发病率最高(男性2.3，女性0.3)，而在人类发展指数较低的国家，男性发病率最低(男性0.6，女性0.3;图4)．
男性(A)食管腺癌和(B)鳞状细胞癌每10万人的年龄标准化发病率(ASR)。交流,腺癌;SCC，鳞状细胞癌。
(A)女性食管腺癌和(B)女性鳞状细胞癌每10万人的年龄标准化发病率(ASR)。交流,腺癌;SCC，鳞状细胞癌。
按组织学亚型、地区和性别划分的每10万人食管癌年龄标准化发病率。交流,腺癌;SCC，鳞状细胞癌。
按组织学亚型、人类发展指数(HDI)和性别划分的每10万人食管癌年龄标准化发病率(不包括中国)。交流,腺癌;鳞状细胞癌;HDI，人类发展指数。
总体而言，男性的AC发病率明显高于女性。男女比例为4.4，从撒哈拉以南非洲的1.7到北美的8.5不等。
就绝对数量而言，大多数AC病例发生在北欧和西欧(22.8%，1.2万例)，其次是东南亚(包括中国;21.9%， 11 500例)和北美(21.2%，11 100例;图5)．在国家一级，大多数病例发生在美国(1万例)，其中88%为男性。
2012年食管癌病例按组织学亚型的区域分布。CA、中亚;EE,东欧;拉加经委会、中南美洲和加勒比;南、北美国;NAf & WA，北非/西亚;NWE，西北欧;OC,大洋洲;SE,欧洲南部;海,东南亚; SSA, Sub-Saharan Africa.
食管鳞状细胞癌
2012年，全球食管SCC发病率为每10万人5.2例(男性7.7例，女性2.8例)。受影响最严重的地区是东亚和东南亚，男性每10万人中有13.6人死亡，女性每10万人中有4.3人死亡，其次是撒哈拉以南非洲和中亚(图1⇑- - - - - -3.；估计最高的国家比率是马拉维、土库曼斯坦、肯尼亚、蒙古和乌干达(见在线补充附件表2)。除中国外，在人类发展指数较低的国家，男性和女性的比率都最高(分别为6.9和4.6)，而所有其他人类发展指数类别的比率都较低(图4)．
一般来说，男性的发病率高于女性。虽然全球食道SCC的男女比例为2.7，但在东欧最高(7.8)，在北非和西亚最低(1.2)。
全球约80%的食道SCC病例发生在中亚和东南亚地区，相当于31.5万例。仅中国就占全球病例的一半以上(53%，21万例)。在剩下的地区中，撒哈拉以南非洲(5.7%，1.3万例)和中南美洲(4.1%，1.2万例)在2012年承担了最高的食道SCC绝对负担。
讨论
在这项研究中，我们首次量化了食管癌的全球负担及其组织学亚型的地理差异。scc是全球更常见的亚型，其发病率在东南亚最高，而AC主要在北欧和西欧以及北美和大洋洲。对于这两种亚型，尤其是AC亚型，男性食管癌的发病率明显高于女性。
这些结果在很大程度上支持了以前的研究结果。食道鳞状细胞癌的高发区在伊朗北部，4中亚和中国9(一起形成了所谓的“食道癌带”)以及东非部分地区。6，8，20.这种模式也反映在我们的结果中，食道鳞状细胞癌的高发率主要局限于这些区域。相比之下，食道AC的发病率在美国和英国等高收入国家最高，这些国家的发病率在近几十年大幅增加。3.，5在历史上SCC是食管癌的主要类型和AC正在上升的国家，两种类型的流行病学模式的变化也得到了证实。例如，伊朗的情况就是这样21那里的AC发病率，尤其是女性的感染率在中亚地区是最高的。
一般来说，食管黏膜的慢性刺激和炎症被认为会增加食管鳞状细胞癌的风险。两个最严重的风险因素是吸烟和饮酒，在高收入国家，这两个因素占所有鳞状细胞癌病例的75%以上。22，23在欠发达地区，经常饮用极热饮料是食管鳞癌的常见危险因素。例如，在拉丁美洲，热伴侣饮料已被证明使食管鳞状细胞癌的风险增加一倍，24在中国南方，饮用非常热的饮料会使患病风险增加9倍。25在后一项研究中，包括烧烤和油炸在内的高温烹饪方法也被发现会增加患食道癌的风险。在伊朗，鸦片使用已被发现使食道癌死亡率增加50%。26此外，较低的社会经济地位、贫困和糟糕的口腔卫生也与食道鳞状细胞癌的风险增加有关。23，27，28来自非洲高发地区的研究表明，吸烟、职业暴露和营养缺乏可能是该地区食管鳞状细胞癌的高负担的原因。6，20.，29
食道AC已知的最强危险因素是胃食管反流病，以及其更严重的表现——巴雷特食管。30.，31近年来，后者的患病率在荷兰和英国等高患病率国家已达到一个平台期。32鉴于巴雷特食管的发病和发展为严重发育不良之间有大约10年的滞后期，33食道AC的高发病率和潜在的上升可能也会在这些区域减缓。虽然肥胖促进胃-食管反流的发展，也是食管AC的独立危险因素，34，35肥胖趋势似乎与食道AC的趋势并不完全一致。5，36最近的证据表明幽门螺杆菌（H幽门)与食道AC的增加率呈正相关。37H幽门降低胃酸分泌，因此胃食管反流。它在许多西方国家的流行程度正在下降38可能导致较高的胃酸水平，从而导致较高的食道AC发病率。这可能在一定程度上解释了在北美、北欧和西欧观察到的高发病率，在这些地区H幽门它是世界上感染率最低的国家之一。类似地，两者之间似乎存在着相反的联系H幽门感染和超重的流行，39，40意思是逐渐减少H幽门患病率可能与肥胖流行有关，肥胖流行是食管AC的主要危险因素。
食道AC发病率的显著性别差异及其地理差异已在前面讨论过41还有待进一步阐明，因为上述的风险因素都不能完全解释这种差异。性激素被认为可以保护女性免受这种肿瘤的侵袭;例如，母乳喂养已被证明可以降低女性患食道AC的风险。42此外，内脏脂肪组织产生的脂肪因子(如瘦素)水平的改变，这在男性中更常见，已被认为是导致AC发病率显著差异的性别原因。43这一结论得到了一项观察结果的支持，即患有巴雷特食道的患者比对照组的人腰围更大，即使在体重指数(bmi)的各阶层中也是如此。44
到目前为止，还没有食道癌的全国性筛查计划。由于大多数国家的发病率较低，筛查(使用内窥镜)的成本相对较高，并发症的风险很大，专家不建议进行大规模的食管癌筛查。45，46对侵袭前阶段的筛查，例如巴雷特食管的AC，应该针对有慢性胃食管反流病和多种危险因素的高危患者，即老年、男性、肥胖和家族史。45在伊朗北部和中国等高危地区，使用内镜筛查无症状成人的检出率相当低，提示需要其他筛查方法和更准确的风险分层。47，48其他非内窥镜筛查方法和监测方式，包括充气气球和海绵，已经开发出来，但由于缺乏敏感性，仍然不成功。46
为了确保我们方法的有效性，我们仅使用来自CI5X中包括的癌症登记处的高质量数据来计算食道AC和SCC的比例和随后的发病率。设定每个登记所的最低病例数导致主要排除非洲登记所，这些登记所一般很少感染艾滋病的病例。对于CI5X中没有数据的国家，使用CI5卷的一套综合数据计算区域比例。IX-X和AFCRN。使用区域比例不考虑区域内国家间的任何异质性，例如，撒哈拉以南非洲和中亚区域的数据仅来自数量非常有限的癌症登记处，但有足够的病例和数据质量。然而，与以前的报告一致的是，在许多撒哈拉以南非洲国家，鳞状细胞癌占所有食管癌病例的90%以上6 - 8并证实了该亚型在非洲大陆东部的高发病率。
还必须指出的是，globcan本身所代表的发病率估计数是基于现有的最佳数据，但仍需谨慎解释，特别是对于那些估计数是基于差的、不充分的或代理数据的国家。将比例应用于这些国家的估计数，使真实发病率数字又多了一层不确定因素。此外，有可能是错误的分类影响了我们的结果。这在鳞癌中是不太可能的，因为它的组织学外观与癌癌截然不同。然而，对胃-食道交界处癌症的错误分类可能导致对食道癌发病率的低估。37，49
尽管存在上述局限性，但根据组织学亚型估计全球和特定国家食管癌负担对未来的癌症控制策略仍然非常重要。由于死亡率数据，即基本的死亡证明信息，不如来自登记的发病率数据具体，而且不提供任何组织学亚型指示，因此这项工作没有对其他癌症指标进行重复。然而，由于食管癌往往是致命的，在美国5年生存率为19%(2003-2009年)50欧洲12%(2000-2007年)。51死亡率和发病率模式很可能非常相似。
结论
尽管SCC的发病率在东南亚、东非和拉丁美洲最高，但在北欧和西欧、北美和大洋洲，AC占主导地位，有时甚至超过SCC。总的来说，这些数据支持先前有关各亚型的患病率和地理变化的研究结果。然而，根据目前已知的危险因素，对某些地区(例如东非)SCC的高发率没有全面的解释，需要进一步研究。发病率的量化将有助于卫生政策制定者制定适当的癌症控制措施。
致谢
我们要感谢非洲癌症登记网络(AFCRN)及其所有合作者提供的数据。此外，我们还要感谢Valerie McCormack博士在撒哈拉以南非洲地区食道癌方面的贡献。
参考文献
脚注
贡献者MA、IS和DF对研究概念和设计有贡献;所有作者都对数据的分析和解释做出了贡献;MA和IS负责起草稿件，所有作者都对稿件重要的知识内容进行了批判性修改。
资金MA已获得世界癌症研究基金资助，资助号为SG 2012/619。
相互竞争的利益一个也没有。
来源和同行评审不是委托;外部同行评议。