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摘要
鉴于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的高患病率和不断上升的发病率，缺乏批准的治疗方法是令人震惊的。虽然NAFLD的主要治疗方法是减肥，但很难维持，因此也需要药物治疗。近年来，随着对疾病发病机制的进一步了解，开发了新的药物类别，以及对现有药物的潜在重新利用。NAFLD治疗主要针对四个途径。主要的方法是针对肝脏脂肪堆积和由此产生的代谢应激。该组药物包括过氧化物酶体增殖激活受体激动剂(如吡格列酮、拉菲布诺、萨格列扎)、靶向胆囊酸-法尼类X受体轴的药物(奥贝胆酸)、新生脂肪生成抑制剂(阿拉米choll, NDI-010976)、肠促素(利拉鲁肽)和成纤维细胞生长因子(FGF)-21或FGF-19类似物。第二种方法是针对代谢应激后的氧化应激、炎症和损伤。该组药物包括抗氧化剂(维生素E)、靶向肿瘤坏死因子α途径的药物(emricasan，己酮可可碱)和免疫调节剂(amlexanox, cenicriviroc)。第三类药物以肠道为靶点，包括奥利司他或肠道微生物调节剂(IMM-124e，粪便微生物移植，索利霉素)等抗肥胖药物。最后，由于持续损伤导致纤维化，这是肝脏相关发病率和死亡率的先兆，抗纤维化药物(simtuzumab和GR-MD-02)将是治疗的重要因素。 It is very likely that in the next few years several medications will be available to clinicians treating patients with NAFLD across the entire spectrum of disease.
- 非酒精性脂肪肝炎
- 脂肪肝
- 药物治疗
数据来自Altmetric.com
简介
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，定义为肝脏中脂肪的过度积聚，已成为西方世界慢性肝病的最常见原因，据估计至少有30%的美国人受到影响1，2或者中国3.近年来，随着患病率的上升。4，5非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的一个子集，估计影响2-5%的美国人，其中肝脏脂肪增加伴随着细胞损伤，炎症浸润，随后肝纤维化，可发展为肝硬化及其相关并发症。6尽管脂肪肝本身与代谢综合征的其他特征有关，如肥胖、2型糖尿病、高血压和血脂异常，但肝脏相关死亡率的增加基本上仅限于NASH患者。7
肝脏中甘油三酯沉积的增加反映了肝游离脂肪酸(FFA)代谢的输入/输出不平衡。在肥胖相关的NAFLD中，由于脂肪组织胰岛素抵抗，FFA向肝脏的输送增加，特别是在喂食状态下。8，9此外，从头脂肪生成增加，10由高胰岛素血症和过量的碳水化合物驱动。极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的代偿性增加不足以克服甘油三酯的过量形成11而β-氧化在这些受试者中是增加还是减少尚不清楚。12
脂肪变性中累积的甘油三酯似乎相对惰性，结果是良性的;肝细胞损伤是由脂肪酸及其衍生物的脂毒性驱动的，13以及线粒体容量过载。这种初始代谢应激激活多种细胞应激途径，包括活性氧的产生、内质网应激和细胞凋亡。来自应激或死亡的肝细胞、脂质和趋化因子的损伤信号激活免疫反应，包括招募和激活各种免疫细胞，进一步增加细胞损伤。关键的介质是库普弗细胞和巨噬细胞，它们被肠道微生物组的细菌产物进一步激活。
肝细胞损伤和免疫细胞活性汇聚激活肝星状细胞，导致其表型改变和胶原沉积，导致纤维化增加和肝结构扭曲。
虽然损伤模式是常见和保守的，但NAFLD患者之间在每个单独通路的激活程度上存在差异，这可能是临床表型和严重程度的异质性的原因。这可能是次要的不同的外部刺激(即饮食成分)，遗传成分和肠道微生物组的调节，以及其他因素。
过去几年在理解疾病发病机制方面取得的显著进展导致了针对脂肪积累和损伤途径的各个方面的医疗疗法的爆炸式增长。一般可分为四类(图1)，根据它们的预期目标:(1)以代谢为主要目标的药物，旨在减少肝脏脂肪堆积和代谢应激。(2)治疗NASH的氧化应激或炎症和损伤成分的药物。(3)以肠道为主要靶点的药物，调节NAFLD中肠道和肝脏之间的相互作用。(4)抗纤维化药物，旨在减少进展性纤维化及由此引起的并发症。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的治疗目标DNL，从头脂肪生成;FGF，成纤维细胞生长因子;FMT，粪便微生物移植;FXR，法尼索X受体;FXRE, FXR响应元;GHRH，生长激素释放激素;GLP-1，胰高血糖素样肽-1;PPAR，过氧化物酶体增殖物激活受体;PPRE, PPAR响应元件; RXR, retinoid X receptor.
以代谢为主要目标的药物
PPAR受体激动剂
过氧化物酶体增殖激活因子受体(PPARs)是一个核受体家族，结合多种脂肪酸和脂肪酸衍生物，并通过转录调节多种代谢过程(表1)．有三种ppar -α， β/δ和γ，它们具有相同的目标DNA序列，但配体选择性和组织分布不同。14
PPARα广泛表达于肝脏、脂肪组织、心脏、骨骼肌和肾脏;15其活性在禁食状态下增加，并在转录上驱动大量基因的表达，包括调节糖异生、β-氧化、脂质转运和激素成纤维细胞生长因子(FGF)-21的基因。在各种动物模型中，PPARα缺失，无论是在种系水平16或者只在肝细胞中，17与肝脏脂肪变性恶化有关。纤维蛋白是PPARα的合成激动剂，广泛用于高甘油三酯血症的临床治疗，但对NAFLD的治疗尚未显示出一致的有益效果。18可能与它们对肝外PPARα的影响有关。PPARδ是PPAR家族的另一成员，具有更广泛的表达分布模式，除肝细胞外，在骨骼肌和巨噬细胞中也有高水平表达19它的激活可以改善胰岛素敏感性，减少肝脏葡萄糖的产生，增加脂肪酸氧化，减少巨噬细胞和库普弗细胞的激活。在动物模型中，PPARδ活化也被证明可以减少动脉粥样硬化疾病。20.在一项初步研究中，PPARδ激动剂治疗可能通过增加脂肪酸氧化来降低肝脏脂肪含量，21但出于安全考虑，开发已经停止。Elafibranor (GFT-505)是一种双PPARα/δ激动剂，旨在结合激活两种受体的有益作用。动物数据表明，拉非布兰对血清甘油三酯、胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)有有益作用，并减少肝脏脂肪，至少部分是由非ppar α依赖机制介导的。22，23短期(4-12周)使用艾非布兰治疗代谢综合征的II期临床试验的事后分析表明，在基线时前两组受试者的ALT显著降低22，24并显示出肝脏，脂肪和外周组织胰岛素敏感性的改善，24使其成为一种潜在的有吸引力的NASH治疗剂。最近，一项IIb期随机双盲安慰剂对照试验(RDBPCT) GOLDEN-505评估了伊拉布兰(80或120 mg/天)或安慰剂治疗活检证实的NASH的有效性。25这项研究包括276名轻度-重度NASH患者，并允许包括糖尿病患者，但排除了肝硬化患者。根据最近美国食品和药物管理局/美国肝病研究协会(AASLD)研讨会的建议，该研究的主要终点被雄心勃勃的选择为NASH的组织学解决方案，且没有纤维化恶化。2680毫克和120毫克/天组分别有23%和21%的患者达到主要终点，对照组为17%;两组之间的差异没有统计学意义。事后评估了更严格的NASH缓解定义，使用该标准，120 mg/天组的NASH缓解率为19%，而安慰剂组的NASH缓解率为12% (p=0.045)。未能显示益处似乎主要是由于安慰剂组的轻度-中度反应率高(NAFLD活性评分(NAS))。273 - 5)疾病，事实上，当在基线时患有轻度疾病的受试者(NAS=3)被排除在分析之外时，120 mg/天的剂量在两种反应定义中都显著优于安慰剂。120毫克/天的剂量对谷丙转氨酶(ALT)有适度的影响(与安慰剂相比降低了9.5 U/L)，并改善了糖尿病患者的胰岛素敏感性。III期试验(NCT02704403)目前正在招募NASH和NAS≥4的受试者，旨在确定在不加重纤维化的情况下，以120 mg/天的剂量治疗72周对NASH缓解的影响。在NAFLD的治疗试验中，首次纳入了临床共同主要终点，评估艾非布兰对死亡率、肝硬化和肝脏相关临床结果的影响。
PPARγ是PPAR家族的另一成员，主要在脂肪组织中表达，控制脂肪生成、葡萄糖代谢和脂肪组织分化。噻唑烷二酮(TZDs)，合成PPARγ激动剂，是胰岛素增敏剂，已被证明对糖尿病的治疗有效，并已在多项试验中显示对NASH的治疗有效。28 - 30PIVENS RDBPCT是迄今为止最大的PPARγ激动剂试验，80例NASH但非糖尿病或肝硬化患者接受吡格列酮30 mg/天，持续96周，并与83例安慰剂治疗的受试者进行比较。30.吡格列酮治疗与34%的受试者的组织学改善相关，对照组为19%。尽管有明显的有效性，但p=0.04的显著性水平未达到预定的临界值，这主要是由于该组入组肝活检的解释存在差异。不幸的是，对tzd的安全性(尤其是罗格列酮的心血管安全性)的担忧，以及包括由于体脂肪重新分配而导致体重增加的副作用，导致这些药物在临床实践中治疗NASH的接受度较低。31
glitazars是一类设计为双PPARα/γ激动剂的药物，旨在协同PPARα和PPARγ激动剂的有益作用。然而，由于安全问题，大多数此类化合物的开发已经停止。目前唯一临床使用的格列扎，saroglitazar，在印度被批准用于治疗糖尿病性血脂异常。32，33在NASH小鼠模型中，saroglitazar治疗可诱导组织学改善以及肝脏脂肪含量和ALT的降低。34对使用萨格列扎治疗血脂异常的NAFLD患者的回顾性分析显示，治疗24周后ALT显著降低(从64±6降至28±3,p<0.01)。35PRESS VIII是一项II期开放标签研究，在32例活检证实的NASH患者中评估了saroglitazar的疗效，在治疗12周后，ALT降低了52%。36目前，印度正在进行一项对活检证实患有NASH的非肝硬化患者进行52周saroglitazar的III期RDBPCT，主要终点被定义为NASH组织学改善而无纤维化恶化(印度临床试验注册中心CTRI/2015/10/006236)。
PPARα (pemafibrate, K-877)和PPARγ (INT-131)的新型选择性调节剂，PPARδ激动剂(HPP-593)和PPARα/γ激动剂(DSP-8658)，目前正在其他适应症(主要是糖尿病血脂异常)的临床试验中。这些药物是否会证明对NAFLD有有益作用尚不清楚。
虽然tzd通常被认为是通过PPARγ激动作用，但也有证据表明其他机制。在动物模型中，MSDC-0602，一种对PPARγ亲和力较差的实验性TZD，能够抑制肝细胞特异性PPARγ敲除小鼠的肝脏葡萄糖生成和新生脂肪生成，37可能是通过与线粒体蛋白质Mcp1和Mcp2的相互作用。38人类NASH的临床试验已在计划中，但迄今尚未开始。
以fxr -胆汁酸轴为目标
胆汁酸与其细胞内受体法尼索X受体(FXR)相互作用，负向调节胆汁酸合成，并通过转录作用减少肝脏脂肪生成和脂肪变性，39以及减少肝脏糖异生和改善外周胰岛素敏感性。40奥拜胆酸(6-乙基脱氧胆酸(OCA))是一种合成的亲脂性胆汁酸，作为FXR激动剂，最近在一项IIb期多中心临床试验中被评估为NASH的潜在治疗方法。在RDBPCT FLINT研究中，41283例活检证实NASH (NAS≥4)的非肝硬化患者随机接受OCA (25 mg/天)或安慰剂，为期72周。该研究的主要终点是组织学改善，定义为NAS下降两点，但纤维化没有恶化。OCA组45%的患者组织学改善，安慰剂组21% (p=0.0002)。NASH在22%的患者中得到解决，对照组为13% (p=0.08)，纤维化评分在35%的患者中得到改善，对照组为19% (p=0.004)。同时肝酶显著降低。有趣的是，接受OCA治疗的患者的身体质量指数(BMI)显著下降(下降0.7 vs增加0.1 kg/m)2安慰剂组p=0.01);这是否至少在一定程度上导致了组织学上的改善尚不清楚。然而，接受OCA治疗的患者总低密度脂蛋白(LDL)胆固醇有可逆的显著增加，hdl -胆固醇降低。这些变化幅度较低，主要出现在治疗开始时，并随着治疗的继续而改善，提示适应或开始使用降胆固醇药物。这些变化是否会随着长期治疗而持续，以及它们是否与心血管风险的增加有关，仍有待证明。OCA的主要副作用是瘙痒，23%的OCA治疗患者出现瘙痒，一些患者需要干预或停止治疗。因此，虽然OCA对NASH的治疗似乎有效，但其长期安全性和耐受性尚不清楚。III期试验(NCT02548351)目前正在招募非肝硬化NASH患者，并将比较OCA或安慰剂在72周内对两种共同主要组织学结果的影响——NASH的缓解而无纤维化恶化或纤维化的改善而无NASH恶化。与elafibranor III期试验类似，纳入临床终点以评估治疗对6年死亡率和肝脏相关结局的影响。
其他FXR激动剂正在临床试验中进行测试。GS-9674是一种合成的非甾体FXR激动剂，目前处于I期研究。与OCA相比，GS-9674和类似药物不太可能发生肠肝循环，并且可能具有更可预测的药代动力学。42INT-767是一种胆汁酸类似物，可作为跨膜g蛋白胆汁酸受体TGR5和FXR的双重激动剂。在动物模型中，INT-767改善了NASH的组织学特征，并调节了肝单核细胞的激活。43一期人体试验计划开始。与OCA相比，使用熊去氧胆酸(UDCA)(一种天然存在的次生胆汁酸)治疗未被证明能改善NASH的组织学特征，44，45尽管降低了肝酶。UDCA与OCA作用的差异可能与UDCA对FXR的亲和力较差，甚至与其拮抗FXR活性的能力有关。46其他UDCA衍生物，如no -UDCA或牛磺酸去氧胆酸，未在人类中测试用于NAFLD的治疗。
直接靶向FXR的另一种方法是使用胆汁酸隔离剂，破坏肠肝循环，导致血脂降低。RDBPCT评估了24周colesevelam治疗活检证实的NASH患者的有效性47经colesevelam治疗后，组织学未见改善，肝酶和肝脂肪含量升高。这些发现与FXR和肝脏X受体(LXR)的减少一致。48激活，在动物模型中也可见。48所有的隔离剂可能都不一样，如sevelamer，一种具有胆盐结合能力的磷酸盐结合药物，49在脂肪性肝炎的动物模型中是否显示出改善肝脏脂肪、炎症和纤维化的作用50与fxr无关。51与隔离作用类似，可以通过抑制回肠根尖钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)来中断胆汁酸的肠肝循环，ASBT是胆汁酸在回肠末端再吸收的主要途径。在动物模型中，ASBT抑制剂可引起粪便胆汁酸的增加并改善血糖控制。52一种口服ASBT抑制剂volixibat (SHP-626)最近结束了I期研究，一项针对NASH患者的II期试验正在登记(NCT02787304)．
抑制从头脂肪生成
aramcholl是一种胆酸和花生酸的缀合物，在细胞和动物模型中被证明可以抑制硬脂酰辅酶a去饱和酶(SCD)和从头脂肪生成。53，54在最近的一项II期RDBPCT中，300 mg/天的阿拉米choll连续3个月显著降低了12.5%的肝脂肪含量。55该研究主要招募了NAFLD而非NASH的受试者，并且没有使用组织学终点。治疗与肝酶的改善无关，这引起了人们的担忧，即肝脂肪的减少并不伴随着炎症或细胞损伤的改善。IIb期研究(NCT02279524)目前正在评估高剂量(400和600 mg/天)对非肝硬化活检证实的NASH (NAS≥4)患者1年的影响。主要终点为MRI显示的肝脏脂肪含量降低，次要终点为NASH改善或缓解等组织学终点。
丙二酰辅酶a作为脂肪酸代谢的关键看门人，控制从头脂肪生成和脂肪酸氧化之间的平衡。56它作为脂肪酸合成和延伸的基石，同时抑制脂肪酸进入线粒体进行β-氧化。乙酰辅酶a羧化酶(ACC)是由乙酰辅酶a生成丙二酰辅酶a并调控这一过程的关键酶。反义寡核苷酸在NAFLD小鼠模型中抑制ACC可增加脂肪酸氧化，减少脂肪生成，降低肝脏脂肪含量并改善胰岛素敏感性。56ACC变结构抑制剂NDI-010976最近在肥胖受试者中进行了一期试验57并且证明了剂量依赖性的新生脂肪生成抑制，单次剂量后比基线下降高达98%，使其成为NAFLD的潜在治疗方法。
dur928是一种内源性的硫酸氧化固醇，在动物模型中已被证明通过抑制LXR和SREBP来降低肝脏脂肪含量58目前正在开发一种治疗NASH的口服药物。目前正在进行一项Ib期研究(ACTRN12615001355561)，以评估其在NASH患者与对照组的安全性。
肠促胰岛素和DPP-4抑制剂
胰高血糖素样肽1 (GLP-1)是胰高血糖素原多蛋白衍生的肠促激素，也是胰高血糖素的前体。59GLP-1由肠道l细胞在进食时分泌，并通过刺激胰腺β细胞分泌胰岛素和抑制α细胞分泌胰高血糖素来改善血糖控制。除了胰腺，GLP-1还能改善外周胰岛素敏感性，增加肝脏葡萄糖摄取和糖原合成，延缓胃排空并降低食欲。60几种长效GLP-1受体激动剂(GLP-1RAs)被批准用于治疗2型糖尿病。在对糖尿病患者进行的GLP-1RA试验的回顾性分析中，显示了对肝酶和肝脂肪含量的有益影响。例如，利拉鲁肽治疗26周与基线ALT升高的受试者ALT活性平均下降8.2 U/L相关，但这似乎完全可以通过伴随的体重和HbA1c下降来解释。61艾塞那肽也报道了类似的结果62和lixisenatide。62最近，LEAN研究63是一种RDBPCT，专门用于检查利拉鲁肽治疗NASH的效用。52名经组织学证实患有NASH的受试者(其中只有33%为糖尿病患者)随机接受利拉鲁肽(1.8 mg/天)或安慰剂治疗48周。在研究结束时，主要终点利拉鲁肽组39%的患者出现了NASH的组织学缓解，而安慰剂组为9% (p=0.02)。从机制上看，利拉鲁肽治疗改善了肝脏胰岛素敏感性，从而减少了肝脏内源性葡萄糖的产生，减少了肝脏的新生脂肪生成，并通过减少脂肪分解和FFAs到肝脏的传递促进了脂肪组织胰岛素敏感性的改善。64正如预期的那样，利拉鲁肽治疗与体重减轻有关;组织学应答者比无应答者平均多减重2.1公斤。不幸的是，这项研究并没有证明对肝脏的有益影响是否独立于减肥的影响。
增强内源性肠促胰岛素作用的潜在替代方法是使用二肽基肽酶4 (DPP-4)的小分子抑制剂，这种酶负责GLP-1的快速降解。西格列汀(一种DPP-4抑制剂)的研究规模较小，仅限于伴有脂肪肝的糖尿病患者。只有一项研究采用了组织学终点。65在这项15例患者的小型非对照试验中，100 mg/天西格列汀治疗1年与肝酶、肝细胞肿胀、组织活性评分和脂肪变性的改善相关。磁共振波谱(MRS)显示，西格列汀24周后肝脏脂肪含量也有适度下降66或vildagliptin。66另一方面，其他研究未能显示西格列汀治疗对肝脏脂肪含量的影响67或者肝酶。68最近,崔等69进行了迄今为止规模最大的研究，在RDBPCT中招募了50名NAFLD和糖尿病前期或早期糖尿病患者。在该研究中，用西格列汀100毫克/天治疗24周与肝脂肪、肝酶或肝僵硬的改善无关。因此，抑制DPP-4对NASH的治疗似乎不是非常有效。
降脂药物
由于代谢综合征与脂肪肝密切相关，许多患者血脂异常，心血管疾病风险增加。此外，在NASH患者中，有证据表明肝脏中游离胆固醇过度积累，这可能在疾病的发病机制中发挥作用。70，71慢性肝病患者，包括NAFLD患者，他汀类药物的使用通常是安全的。72在一项回顾性分析中，他汀类药物的使用与NASH和晚期纤维化风险的降低有关，这些患者接受了可能的NASH的肝活检。73然而，这也可能反映了提供者在给晚期肝病患者开他汀类药物时的犹豫，事实上，有明确的证据表明他汀类药物在NAFLD患者中使用不足。74使用他汀类药物治疗肝脏疾病的前瞻性临床试验很少且有限，但通常证明他汀类药物对肝脏脂肪含量有有益作用。72)．在最近的一项前瞻性非对照试验中，20例活检证实为NASH(基线NAS评分为8)和血脂异常的患者接受了10毫克/天瑞舒伐他汀治疗12个月。据报道，20例患者中有19例NASH完全缓解，包括脂肪变性、炎症和肿胀完全缓解，尽管体重没有减轻。75这种惊人的发现能否在更大规模的对照试验中得到复制，还有待观察。
在RDBPCT试点中，76依折麦布(ezetimibe)是一种胆固醇肠道吸收抑制剂，用于活组织检查证实的NASH患者24周。治疗对肝脏脂肪含量、组织学或肝脏酶没有影响。
靶向激素信号
FGF-21是一种肽激素，主要由肝脏分泌。FGF-21水平在禁食状态下升高，并调节脂肪组织和其他器官的禁食反应。77BMS-986036(以前是ARX-618)是一种聚乙二醇FGF-21类似物，在动物模型中改善胰岛素敏感性，肝脏脂肪含量和新生脂肪生成。78一项II期RDBPCT正在评估BMS-986036治疗16周对NASH患者肝脏脂肪含量(通过MRS)的有效性(NCT02413372)．
通过再吸收胆汁酸在回肠末端激活FXR导致FGF-19的转录和分泌，FGF-19是一种作用于肝脏的肽激素，以胰岛素独立的方式导致胆汁酸合成和糖异生的减少。77它还对肝细胞有增殖作用，主要是通过激活FGFR4受体，引起了对潜在肿瘤发生的关注。79NGM-282是FGF-19的重组变体，据报道保留了其有益的代谢作用，但没有致瘤作用。在NASH小鼠模型中，NGM-282治疗3周后，肝脏脂肪显著减少，NASH组织学特征明显，ALT下降。80NGM-282目前正处于II期研究(NCT02443116)，以确定12周的治疗对活检证实的NASH患者肝脏脂肪含量的影响。
VK2809(以前为MB07811)是一种甲状腺β受体的肝脏定向激动剂。在小鼠模型中，VK2809被证明可以增加脂肪酸氧化，降低肝脏脂肪含量和血浆甘油三酯。81一项针对NAFLD和高胆固醇血症患者的II期试验计划很快开始登记。
Tesamorelin，一种生长激素释放激素(GHRH)类似物，被批准用于治疗hiv相关脂肪营养不良。在一项针对艾滋病毒携带者和腹部脂肪增加的受试者的RDBPCT中，替沙莫林治疗与肝脏脂肪含量轻微下降2% (MRS)相关，但与肝脏酶的任何变化无关。82然而，鉴于许多受试者的基线肝脂肪含量和肝酶正常或接近正常，无法确定对NAFLD的具体影响。一项以组织和放射学终点为终点的hiv感染脂肪肝患者的前瞻性试验正在进行中(NCT02196831)．虽然相对生长激素(GH)缺乏与NAFLD有关，并且GH治疗可以改善NASH，83到目前为止，还没有使用替沙莫林或其他gh -轴药物进行非hiv NAFLD的研究。
MicroRNA-based治疗
miR-103和miR-107在肥胖动物的肝脏中上调84在人类NAFLD患者的血清中。85在动物模型中，miR-103/7已被证明通过与小穴蛋白-1直接相互作用来调节胰岛素敏感性。84针对miR-103/107的抗mir药物RG-125/AZD4076正在开发中，用于治疗NASH，目前处于I期(NCT02612662)．
影响氧化应激和炎症的药物
抗氧化剂
维生素E是一种脂溶性抗氧化剂，已在多项研究中用于治疗脂肪肝(表1)．在PIVENS III期RDBPCT中，30.维生素E剂量为800 IU/天，持续96周优于安慰剂，43%的受试者实现组织学反应(安慰剂为19%，p=0.001)， 36%的NASH消退。在大约一半的患者中，维生素E治疗导致肝细胞肿胀和小叶炎症减少，这反映了其作为抗氧化剂减少氧化应激介导的损伤的预期效果。有趣的是，它还与54%的受试者肝脏脂肪变性评分下降有关，脂肪变性评分平均下降0.7个单位，但机制尚不清楚。对纤维化无影响。最近的一项分析进一步证明了维生素E的作用86该研究汇集了PIVENS研究和FLINT试验安慰剂组中服用维生素E的患者的数据。41
维生素E是八种不同的生育酚和生育三烯醇的混合物，其中α-生育酚被认为是人体的主要活性成分，因为它对生育酚转移蛋白有更强的亲和力，而生育酚转移蛋白是维生素E从肠道到肝脏的主要转运体。87在α-生育酚分子中，有3个手性中心和8个可能的对映体。维生素的合成形式是不同对映异构体的外消旋混合物，其效力约为天然形式RRR-α-生育酚的50%。维生素E的配方(被认为是一种食物补充剂)在成分和外消旋结构上明显不同。因此，在比较不同临床试验的结果或给患者开维生素E治疗处方时，需要明确具体的配方和剂量。目前，关于维生素E对NASH的益处的最佳可用数据，如上所述，来自PIVENS试验，30.使用天然的RRR-α-生育酚，剂量为800 IU/天。
虽然维生素E的使用与NASH临床试验中的任何主要安全信号无关，但其他研究的数据表明，它可能不是一种完全无风险的干预，因为它有时被认为是。一项对19项使用维生素E的研究中的13.5万名患者进行的大型荟萃分析显示，维生素E的全因死亡率有所增加，88尽管其他元分析没有显示出这一点。89维生素E治疗与出血性中风风险增加相关，这归因于高剂量治疗的抗血小板作用。90此外，SELECT试验表明，长期服用维生素E预防癌症的老年男性患前列腺癌的风险增加。91尽管这些研究表明维生素E治疗存在潜在风险，但总体风险规模相对较小，在临床获益(预防癌症或预防心血管疾病)较低或不存在的试验中可见。在NASH的情况下，维生素E的疗效已得到充分证明，在选择患者进行治疗时应考虑这些风险，并将其与其他可能的药物或不治疗的风险进行比较。最后，PIVENS试验排除了糖尿病和肝硬化患者;因此，缺乏关于维生素E在这些患者中的疗效和安全性的数据。
半胱胺是一种氨基硫醇，可以作为活性氧的清道夫，并可以补充谷胱甘肽的储存，因此在NASH中具有潜在的益处。在一项小型初步研究中，Dohil等67用肠溶双酒酸半胱胺治疗11例活检证实的NAFLD患儿24周。肝脏酶有显著改善，但对BMI没有影响，血清脂联素水平增加。基于本初步研究的结果，NIDDK NASH-CRN进行了cysteamine bitartarate的IIb期多中心RDBPCT CyNCh。169名经活检证实患有NAFLD (NAS≥4)的儿童被随机分为基于体重的半胱胺组或安慰剂组，为期1年。92尽管半胱胺治疗与ALT的显著改善相关(对照组降低53 U/L vs 8 U/L, p=0.02)，但在NASH的总体改善(按NAS评分)或个体组织学参数方面没有组织学益处。
靶向细胞凋亡和TNFα通路
脂肪性肝炎的一个主要组成部分是肝细胞损伤和凋亡，由内在和外在途径驱动，主要是通过肿瘤坏死因子(TNF)α信号传导。93，94这两种途径通过酶级联和caspases的激活收敛到共同的机制，控制细胞凋亡和炎症。Emricasan是一种口服不可逆的pan-caspase抑制剂，具有高首过代谢，95使其成为治疗与细胞凋亡相关的肝脏疾病的潜在有吸引力的药物。Emricasan已被证明可以降低慢性丙型肝炎患者的肝酶96，97以及显著改善高脂饮食(HFD)小鼠的炎症、肝细胞损伤和纤维化，而不影响肝脂肪堆积或代谢综合征的特征。98最近，在一项短期II期RDBPCT中，38名非肝硬化NAFLD和转氨酶升高的受试者随机接受emricasan 25 mg，每天两次或安慰剂，持续28天。99emrican治疗组的肝酶显著降低(ALT中位数下降25.8 vs安慰剂组的9.4 U/L, p<0.05)，血清细胞角蛋白18片段(肝脏凋亡的标志)也如预期的降低。肝酶的这种改善是否与组织学改善有关还有待观察。ENCORE-NF是一项正在进行的IIb期试验(NCT02686762)，正在评估两种剂量的emricasan (10mg和100mg /天)在72周内对活检证实的NASH和纤维化(但不包括肝硬化)患者的疗效。主要终点是在不加重NASH的情况下改善纤维化，次要终点旨在证明NASH的组织学改善或解决。
己酮可可碱被认为是一种潜在的有益治疗NASH的疗法，因为它对TNFα的假定作用，减少氧化应激和可能的抗纤维化作用。此外，它最初被认为有利于治疗严重急性酒精性肝炎，One hundred.尽管这在后来的更大规模的试验中没有被重复。101，102在一个小的双中心RDBPCT中，Zein等103用己酮可可碱400 mg每日三次(或安慰剂)治疗55例活检证实的NASH患者，持续1年。组织学改善，定义为NAS降低≥2点，38.5%的己酮基亚碱治疗组发生，而安慰剂治疗组为13.8% (p=0.036)。改善的主要因素是脂肪变性和炎症的减少，而肝细胞的肿胀与基线相比没有明显变化。纤维化评分也有轻微(0.2个单位)但显著下降。己酮可可碱治疗的患者中有25%的NASH得到缓解(与安慰剂相比p=0.03)。对胰岛素敏感性标记物或血清TNFα水平未见影响。己酮可可碱的组织学反应与几种氧化脂质血浆水平的降低有关，104这表明脂质过氧化的减少可能是有益作用的基础。最近的两项元分析105，106包括该研究以及其他几个较小、质量较低的研究，并得出结论，己酮可可碱对肝脏酶和组织学有有益的影响。
凋亡信号调节激酶1 (ASK1)是一种MAP3激酶，细胞外TNFα或细胞内氧化或内质网应激激活p38/JNK通路，导致肝细胞凋亡和纤维化。在小鼠模型中，它也被证明有助于tnf α介导的胰岛素抵抗和脂肪变性107抑制ASK1可以改善饮食诱导的脂肪变性和纤维化。108在一项正在进行的随机开放标签II期试验中，GS-4997(口服ASK1抑制剂)联合或不联合simtuzumab对NASH和2-3期纤维化患者进行了24周的研究(NCT 02466516)。
免疫调节剂
两种IκB激酶(IKKs) -IKKε和tbk1 -似乎在肥胖和炎症之间起着重要的联系。两者都在饮食引起的肥胖动物的脂肪组织中上调，缺失可以保护这些动物免受胰岛素抵抗、肥胖和脂肪变性的影响。109Amlexanox，一种用于治疗哮喘和阿弗斯溃疡的药物，在筛选试验中被发现是IKKε和TBK1的抑制剂，在通过增加能量消耗而导致体重减轻的饮食诱导或遗传肥胖的动物模型中也被发现。110在这些动物中，氨lexanox治疗改善了胰岛素敏感性，减少了脂肪变性和肝脏炎症基因的表达。一项II期RDBPCT目前正在通过影像学、糖化血红蛋白(HbA1c)和体重评估糖尿病、肥胖和脂肪肝患者服用氨来诺12周对肝脏脂肪含量的影响(NCT01975935)．
在NASH中，炎症趋化因子过表达，包括CCL2 (MCP1)和CCL5 (RANTES)，111这些在炎症细胞进入肝脏的激活和迁移中起着重要作用，以及纤维化的进展。112，113Cenicriviroc是CCR2/CCR5的口服拮抗剂，CCR2/CCR5分别是MCP1和RANTES的趋化因子受体。在hiv感染患者的临床试验中，cenicriviroc与血清纤维化标志物的改善有关，尽管患者没有明显的肝脏疾病。114Cenicriviroc目前正在肥胖、胰岛素抵抗和疑似NAFLD患者中进行IIa期研究(ORION)，旨在评估24周治疗对胰岛素敏感性、肝酶和肝脏成像的影响。同时，一项正在进行的IIb期试验CENTAUR正在评估长达2年的cenicriviroc或安慰剂对NASH和纤维化(但不包括肝硬化)患者的组织学影响。115两项研究的结果预计将在今年晚些时候公布。
血管粘附蛋白1 (Vascular adhesion protein 1, VAP-1)是一种表达在肝窦内皮细胞上的膜涎糖蛋白。VAP-1作为一种受体，支持淋巴细胞粘附和募集到肝脏。116VAP-1还具有胺氧化酶活性，可导致活性氧的产生和随后的损伤。在NAFLD患者中，血清中可溶性VAP-1水平升高，肝脏VAP-1表达上调;此外，在这些患者激活的星状细胞上也检测到VAP-1，星状细胞是纤维化的主要介质。117抑制或敲除VAP-1可减少NASH小鼠模型的肝脏炎症、损伤和纤维化。117PXS-4728A是一种选择性不可逆的VAP-1酶活性抑制剂，改善了链脲霉素(STZ)/HFD小鼠模型中NASH的组织学特征，并在健康志愿者中完成了I期。118
以肠道为主要目标的药物
各类典型药物
生活方式的改变一直被证明可以改善脂肪肝疾病119，120并应被视为任何治疗干预的支柱(表1)．121然而，持续的(相对于短期的)减肥是很难实现和保持的。奥利司他是一种肠道脂肪酶抑制剂，可减少膳食脂肪的吸收，被批准用于治疗肥胖。在一项小型前瞻性RDBPCT中，奥利司他治疗6个月与对照组相比，尽管体重减轻程度相似，但超声显示ALT和肝脏脂肪显著降低。122然而，在另一项前瞻性开放标签研究中，将9个月的奥利司他、维生素E和饮食与维生素E和饮食单独进行了比较。两组的体重减轻都与组织学改善和肝酶降低有关，但奥利司他治疗组与对照组之间没有差异。123有趣的是，奥利司他治疗组和对照组之间的体重减轻程度没有显著差异，但这可能反映了样本量小和缺乏足够的动力。此外，由于维生素E(随后被证明对NAFLD有有益作用)被包括在两个治疗组中，而且由于它是脂溶性的，奥利司他组维生素E补充剂的吸收受损可能抵消了这种干预的益处。因此，尽管奥利司他不太可能独立于体重减轻提供益处，但它可以被认为是一种辅助药物，以帮助NAFLD患者减轻体重。
针对肠道微生物群
肠道微生物组参与了NAFLD和NASH的发病机制，124至少部分原因是肝脏暴露在脂多糖(LPS)等细菌产物中。IMM-124e是一种富含igg的牛初乳提取物，提取自对LPS免疫的奶牛。在ob/ob小鼠中，口服IMM-124e治疗与改善肝脏脂肪含量、肝酶和胰岛素敏感性有关，125这被认为是由于从肠道到肝脏的LPS和细菌产物的运送减少以及随后库普弗细胞的激活。在一项针对10名活检证实的NASH患者的小型试点研究中，30天的IMM-124e治疗改善了胰岛素敏感性和血糖控制，对肝酶的影响很小。126II期RDBPCT目前正在评估24周IMM-124e对活检证实的NASH患者的影响(NCT02316717)．研究终点包括肝脏脂肪含量(通过MRS)和肝脏酶的变化。
肠道对肝脏的影响也可以通过粪便微生物移植(FMT)调节肠道微生物组本身来解决。FMT是一种被证实有效的复发性治疗方法艰难梭状芽胞杆菌研究表明，瘦人的肠道菌群感染和移植可以改善代谢综合征患者的胰岛素敏感性。127在一项正在进行的开放标签试点研究中，研究人员正在对活检证实的非肝硬化NASH患者进行FMT，以评估对肝脏脂肪含量和损伤标志物的影响(NCT02469272)．虽然FMT不太可能成为NAFLD的主要治疗选择，但这项研究的结果将有望阐明疾病发病机制的一个重要因素。
索利霉素是临床试验中用于治疗细菌感染的新一代大环内酯类抗生素。在饮食和stz诱导的NASH小鼠模型中，索利霉素已显示出减少肝细胞膨胀和炎症，而对肝脏脂肪含量没有影响128以及血糖水平的降低和肝脏糖异生酶的下调。129这种反应机制可能与索利霉素的抗菌活性无关，因为它对肠道革兰氏阴性菌没有活性。基于临床前结果，目前正在进行一项II期开放标签研究，以确定13周的索利霉素治疗对非肝硬化NASH患者肝脏组织学的影响(NCT02510599)．
Antifibrotic药物
鉴于肝纤维化与一般肝脏疾病，特别是NASH的临床结果之间的明确关联，7减少纤维化是治疗的主要目标(表1)．除了如上所述的针对nash特异性疾病机制外，一些药物还以一种与nash无关的方式专注于纤维化过程本身。Simtuzumab是一种抗赖氨酸氧化酶样2 (LOXL2)的单克隆抗体，LOXL2是一种基质酶，负责胶原链的交联，在肝脏纤维化区域广泛表达。130Simtuzumab目前在一项长期II期研究中进行评估(NCT01672866)，以确定它是否能降低非肝硬化NASH和晚期纤维化患者的肝脏胶原蛋白。在肝硬化NASH患者中，正在研究simtuzumab治疗2年(NCT01672879)，目的是降低肝静脉压力梯度(HVPG)，以及减少肝脏相关的死亡率、移植或失代偿。两项研究均已完成注册，但结果尚未公布。
半乳糖凝集素-3是一种主要在免疫细胞中表达的蛋白质，它能识别并结合半乳糖残基。半乳糖凝集素-3对NASH肝纤维化过程的发展至关重要，半乳糖凝集素-3抑制剂GR-MD-02在动物模型中降低了NASH疾病活性和纤维化。131GR-MD-02目前正在进行两项II期临床试验;一项试验正在招募NASH肝硬化和门脉HTN患者，以评估1年治疗降低HVPG的能力(NCT02462967)，而另一项研究是在治疗16周后，通过MRI评估NASH和晚期纤维化患者的肝纤维化减轻情况(NCT02421094)．
总结
近年来，在了解NAFLD/NASH的发病机制以及随后在开发针对该疾病的药物方面取得了显著进展。有趣的是，尽管取得了这些进展，NASH的组织学改善没有超过50%，NASH的治愈率明显较低。这可能反映了治疗无效，无法克服持续的热量过剩，或受试者之间通路激活的异质性。可能没有一种适用于所有药物的策略会成功，未来的研究应该评估对特定疗法反应的预测因素。
从临床试验中可以明显看出，治疗干预的短期结果将取决于治疗的目标。针对代谢目标的药物可能首先影响脂肪变性，然后是炎症和肿胀，然后是纤维化，而针对炎症和纤维化界面或仅针对纤维化的药物则会影响其目标。虽然预防肝硬化进展是一个关键的终点和治疗获益的标志，但应该注意的是，仅仅基于单纯抗纤维化作用的治疗并不能解决疾病进展的驱动因素，如细胞应激、细胞凋亡和炎症。在不影响疾病活动的情况下影响纤维化的长期影响仍有待确定，但可能为联合治疗与靶向疾病代谢成分的药物奠定了基础。相反，通过添加具有抗炎和抗纤维化作用的药物，靶向代谢靶点的药物的益处可能会被放大。目前对NASH病理生理学的理解为NASH的联合治疗提供了强有力的理论基础，希望目前关键试验中的药物将被用于联合治疗时实现高反应率。
目前，尚无药物疗法被批准用于NAFLD或NASH。治疗这些患者的临床医生应强调改变生活方式、减肥和锻炼的重要性，将其作为治疗的主要手段。奥利司他可以安全地用作减肥的辅助药物，并可能提供额外的好处。临床医生还应处理和治疗代谢综合征的其他组成部分，包括高血压、血脂异常和胰岛素抵抗或糖尿病。他汀类药物可安全地用于治疗NAFLD或NASH患者的高胆固醇血症。对于活检证实的NASH患者，目前可用的已证实有益的药物包括利拉鲁肽、吡格列酮、维生素E和己酮可可碱，尽管是适应症外用药。值得注意的是，绝大多数试验都排除了肝硬化患者，这些患者最好在临床研究的背景下进行治疗。
考虑到新药管道的宽度及其动态性，在未来几年，可供肝病学家治疗NASH的药物库可能会显著扩大。
参考文献
脚注
贡献者YR:稿件设计、撰写、修改、审定终稿。AJS:稿件设计、修改和最终版本的批准。
资金校内研究计划。
相互竞争的利益YR由NIDDK校内研究计划资助。
AJS拥有Genfit的股票期权。他曾担任AbbVie, Astra Zeneca, Nitto Denko, Nimbus, Salix, Tobira, Takeda, Fibrogen, Immuron, Exhalenz和Genfit的顾问。他一直是拦截和Echosens公司的无薪顾问。他的研究机构得到了吉利德、Salix、Tobira和诺华的资助。这些都与当前的研究无关。他是三亚生物科技总统和CMO。
出处和同行评审委托;外部同行评审。