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客观的妊娠糖尿病(GDM)是一个条件不患糖尿病的女性在怀孕期间被诊断为葡萄糖耐受不良,通常在第二或第三学期。早期诊断,以及更好地了解其病理生理学在怀孕的前三个月,可能会有效地降低发病率和相关的短期和长期的精神障碍。
设计我们全面分析肠道微生物,代谢物,炎性细胞因子,营养和临床记录394名妇女在怀孕的前三个月,之前GDM诊断。然后,我们建立了一个模型,该模型可以预测GDM发病前几周它通常诊断。进一步,我们证明了微生物的作用在疾病使用粪便微生物群移植(FMT)的前三个月孕妇样本在三个独特的群体。
结果我们发现女性的促炎细胞因子水平升高后发达GDM,减少粪便短链脂肪酸和改变微生物。我们下一个证实GDM-associated微生物组成的差异在妊娠前三个月开车前炎症和胰岛素抵抗超过10周GDM使用FMT实验诊断。以下的观察中,我们使用机器学习的方法来预测GDM基于早期妊娠临床微生物和高精度炎症标记物。
结论GDM发病可以发现在怀孕的前三个月,早于目前接受。此外,肠道微生物组似乎在inflammation-induced GDM发病机制中发挥作用,发病机理与白细胞介素- 6作为一个潜在的原因。潜在的GDM标记,包括微生物群,可以作为早期诊断和治疗干预的目标导致预防。
- 肠道微生物
数据可用性声明
数据在公共、开放访问存储库。所有测序数据提交给EBI(项目加入ERP143097)。代谢组学数据在10.5281 / zenodo.6581068沉积。
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已知关于这个主题是什么呢
妊娠期糖尿病(GDM)的发病率正在增加。
GDM的早期预测可以减少短期和长期并发症的母亲和后代。
在怀孕后期,女性患有GDM的肠道微生物组是不同于女性的微生物没有GDM。
胰岛素抵抗与促炎细胞因子的分泌有关。
这个研究增加了
肠道微生物组、代谢组和炎症标记物被异形在394年怀孕的前三个月的女性。
女性之间的显著差异被发现在这些标记会不会之后发展GDM。
GDM表型被转移到无菌鼠后粪便微生物群移植的女性在怀孕头三个月。
GDM发展的准确预测是基于妊娠早期生物标志物资料和临床资料。
这项研究表明诊断GDM / GDM风险可以早些时候允许管理甚至完整的预防。
这项研究可能会如何影响研究、实践或政策
认可的女性GDM的风险在怀孕的早期阶段,与适当的危险分层,可以具体建议预防disease-currently的生活方式修改和将来可能由特定pre / pro / postbiotic补充。
如果GDM是可以预防的,那将是一个重大的降低GDM的不良结果,对母亲和子女,在短期和长期的。
介绍
妊娠糖尿病(GDM)或葡萄糖耐受不良的发展在女性怀孕期间没有糖尿病,发生在胰腺不能产生足够的胰岛素来平衡insulin-inhibiting胎盘激素的影响(viz.雌性激素、皮质醇和人类胎盘催乳素)。1全世界大约有10%的孕妇被诊断为GDM。风险因素包括非白人种族,增加产妇年龄、肥胖、糖尿病家族史和生大婴儿的历史。GDM的后果包括范围广泛的产科和代谢并发症的母亲(如先兆子痫,2型糖尿病和心血管疾病)和新生儿(主要是巨体和低血糖)。2许多并发症是可以预防的,如果检测到GDM和适当的管理和良好的血糖控制是通过营养、运动和胰岛素管理,如果有必要,以及加强监测在劳动和分娩,3但早期检测可能允许完全改善GDM-associated短期和长期的风险。
全球GDM的发病率正在增加,主要原因是超重和肥胖的患病率增加,先进的母亲的年龄和高危人群的增长。4 - 6因此,重要的是扩大早期预测努力减少其负面影响。到目前为止,很少有研究调查了生物标志物的GDM妊娠前三个月(T1)。7 8此外,肠道微生物生态失调与糖尿病有关9最近的研究相关的肠道失调与GDM怀孕后期(T3),10很少有人关注T1。8 11 - 15号
我们试图确定生物标志物T1 GDM的怀孕。首先,我们全面异形T1肠道微生物,代谢物和炎性细胞因子概况的女性会不会后被诊断出患有GDM。然后,我们调查是否怀孕的早期使用无菌微生物开车GDM的开发(GF)老鼠。最后,我们使用了机器学习的方法来预测GDM根据患者特点,T1微生物和临床信息,识别早期治疗干预的时间框架。
方法
孕妇
主要的前瞻性群组
我们注册一个前瞻性群组在怀孕之后(在线补充图1)。在筛查GDM在怀孕中期(T2;筛选方法中描述在线补充方法),女性被追溯列为“将继续开发GDM”和“不会继续发展GDM”。这个主前瞻性群组包括394名18到40岁的孕妇妊娠年龄之间的招募(11周+天)+ 0 - 13 + 6的妇女健康中心Clalit HMO(住丹佩塔提科Tikva地区,以色列)在2016年- 2017年。排除标准包括:1型或2型糖尿病诊断在怀孕前(所有其他慢性疾病数据库中的记录);在体外受精或激素治疗前3个月;使用抗生素在妊娠前三个月和多个。最初,他们招募了400名妇女,但4没有提供任何样品和2不符合研究标准的进一步检查医疗记录(一个用抗生素使用,一个2型糖尿病患者;在线补充图1)。因此,394名妇女怀孕第27 - 31是通过周;在这项研究中,没有女人失访如下初始招聘,所有其他数据(即GDM诊断)可以从电子医疗记录。体重和身高进行评估的时候招聘和血液和粪便样本收集(见在线补充方法)。饮食消费(24小时回忆),身体活动(24小时回忆),睡眠时间(为期3天的回忆)、压力(验证问卷16),就业和教育细节(招聘)记录。其他母亲的人口统计学、临床和产科数据包括妊娠随访和并发症从医疗记录中提取。
二次组
因为在以色列GDM发病率约为10%,17次要的孕妇也招募了。GDM患者参与了一项队列研究在24 - 28孕周拉宾医学中心在2016年和2017年之间。排除标准为这个群体是相同的主力军。病历回顾了从T1识别所有人口和临床特点。临床数据,但不是生物样本,从这个二级队列都包括在这项研究。
额外的军团
除了上面的军团,粪便微生物移植在GF (FMT)实验模型,包括另外两个独立队列(见在线补充方法)。
FMT到老鼠的女朋友
移植实验研究使用粪便样本的主要前瞻性群组和另外两个军团(见在线补充方法)。
预测
预测GDM,我们开发了一个预测模型使用我们的前瞻性群组(T1生物标记和临床数据)以及临床数据从我们的二级队列。我们检查每个组合的以下组件:(1)细胞因子,(2)微生物组,(3)一般临床资料和(4)食物的问卷调查。预测的准确性评估使用测试集的曲线下的面积,在一组20% / 80%的测试/培训部门和5倍交叉验证(见在线补充方法)。检查generalisability我们的模型,我们采用了分类器从中国出版的独立数据集的98对和不使用GDM孕妇(匹配)提供了粪便样本在10 - 15周怀孕。8我们在初级群体训练模型和测试模型的性能在中国人群。
结果
研究设计
我们前瞻性地招募了394名女性在T1, 44(11%)继续开发GDM,诊断的葡萄糖耐量试验(GTT)在怀孕的第二个三个月。另350名妇女作为对照组,以后“健康孕妇”(在线补充图1)。招募的女性(无论GDM状态),8自然流产,7早产和11个妊娠高血压或先兆子痫。此外,4有多囊卵巢综合征和25有甲状腺功能减退。这并不排除标准。
GDM组34岁妇女的血液工作文件在怀孕之前,2高糖化血红蛋白;没有高葡萄糖。女性患有GDM展出其他常见危险因素(表1),如更高的母亲的年龄和怀孕前体重指数(BMI)。怀孕(weeks-6 6个月)后,我们还研究了糖化血红蛋白水平(或葡萄糖)这些妇女,发现一个女人高糖化血红蛋白水平(6这是谁干的血工作)和没有葡萄糖水平(禁食测试/口头GTT 75克、22)。虽然超出了这个T1研究的时间轴,在女性中后被诊断出患有GDM,饮食咨询/生活方式的改变是不够的九个女人因此收到药物来控制他们的GDM。
当检查解释之间的方差参数测量(微生物、短链脂肪酸、代谢物、细胞因子、激素、饮食和生活方式;图1一个),使用壁炉的测试,我们发现T1肠道微生物组显著解释大多数测量的方差和最紧密与粪便代谢组学概要文件(图1 b)。
GDM的女性表现出高水平的血清炎性细胞因子和低水平的SCFAs T1
升高的证据后炎症生物标记物诊断出患有GDM的女性,22我们异形10血浆细胞因子,趋化因子和激素在GDM (n = 35)和控制(n = 78)组和发现高浓度的促炎细胞因子(白介素(IL) 4, IL - 6,引发,集落刺激因子和肿瘤坏死factor-α)在GDM组(图1 c;p < 0.05, FDR-corrected Mann-Whitney U测试),但没有瘦素和胰岛素的差异。这结果是健壮时控制了体重指数和年龄(看到在线补充方法;p < 0.05,与年龄和体重指数线性模型固定或随机效应)。
另一个可能的早期生物标志物GDM SCFAs,促进葡萄糖体内平衡和抑制炎症反应。我们发现两个分支的显著减少SCFAs (BSCFAs),摘要和异丁酸盐,GDM组(图1 d;p < 0.05, FDR-corrected Mann-Whitney U测试)和戊酸酯类似的趋势(p = 0.09)。
肠道微生物与GDM发病机制有关
大量的研究表明,肠道微生物与GDM改变女性,post-GDM诊断。在我们的研究中,我们没有发现差异在T1肠道微生物组ɑ多样性之间的女性会和不会开发GDM。未加权的主坐标分析UniFrac距离证明了微生物群落的健康女性和女性与GDM趋势显著差异(图2一个;p = 0.06,置换多元方差分析;p = 0.23, 0.05, 0.38, Bray-Curtis Jaccard加权UniFrac,分别),由微分丰度分析(下图)的结果。值得注意的是,当拟合线性模型的距离矩阵与GDM的结果和危险因素年龄、BMI、广泛与GDM(按顺序使用adonis2,看到在线补充方法),所有的变量都是显著的。
我们下一个旨在描述丰富的细菌不同的特定子集:1细菌种类占绝对优势和弱势GDM组16个细菌。当重复这个分析在控制年龄和体重指数,我们发现15代表性物种GDM组(图2 b),其中只有6,但之前的不受控制的分析。允许我们控制了混杂变量区分微生物物种与GDM的主要危险因素和疾病本身。我们发现大量的较低普氏菌在T1样品的女性发展GDM,这结果是复制小鼠(下图)。
葡萄糖与GDM障碍和il - 6水平升高的女性被FMT拟表型到老鼠
研究肠道微生物组的因果作用在GDM的发病机制,粪便样本的同龄和BMI-matched GDM和控制样本的主要群体是移植到女朋友雌性老鼠(图3一)。微生物群描述7和21天post-FMT执行。GF小鼠获得的平均42和48类群捐赠样品7和21天工作调动,分别。收件人老鼠共享~ 60%的类群和捐赠7天~ 55% 21天(在线补充图2)。7天,微生物群落GDM-recipient之间明显不同,non-GDM老鼠(图3 b)。符合我们观察女性,p . copri在GDM-recipient老鼠被发现了(图3 c)。腹围透露GDM-recipient老鼠表现出葡萄糖耐量(图3 d)。
此外,GDM-recipient老鼠表现出较高水平的il - 6(在协议与我们的发现在女性与GDM)和相对于control-recipient小鼠il - 10 (图3 e和在线补充表1)。没有发现差异对胰岛素和瘦素水平(在线补充表2)。我们发现进一步支持肠道微生物群在GDM发病机理中的作用与FMT两个额外的GDM组(芬兰和美国女性)(图3 d;在线补充图3和在线补充表3 - 5;结合p = 0.15, 0.022, 0.10, 0.24为时间点0,30岁,60岁,120分钟,分别,费雪的方法)。
低水平的短肽与GDM凳子的女性
我们相比下凳子代谢物概要的女性会不会之后发展GDM (n = 15年龄和BMI-matched对)。首先,我们发现了一个微生物组和代谢组的女性之间的显著相关性(r = 0.26, p = 0.02;壁炉架测试)。虽然我们在样本容量有限,手动勘探数据显示,许多短肽的浓度差生(p≤0.05)与GDM控制女人和女人之间(在线补充表6)。帘后的二肽和三肽,肽的绝大多数(50的52)与重要的微分浓度表现出明显的女性消耗的趋势与GDM相对于健康控制女性(图4 a, B)。这些肽富含疏水氨基酸酪氨酸、苯丙氨酸和丙氨酸(p = 8×10−4,0.01,0.01,分别FDR-corrected确切概率测试;图4 c)。作为代谢组分析发现重要的协会GDM的女性,我们决定使用PICRUSt2预测代谢途径丰富的老鼠粪便微生物群的老鼠在我们FMT研究。我们发现16个不同GDM和control-recipient老鼠之间丰富的代谢途径(在线补充表7)。我们观察到的一个浓缩甲羟戊酸途径(pwy - 922;在线补充图4),相应的证据GDM组的il - 6水平的增加我们的初级群体和移植的小鼠23日24和血红素的途径(在线补充图4之前),与2型糖尿病。25
肠道微生物组成改善GDM在怀孕早期的预测
最后,我们建立了一个机器学习模型预测GDM基于微生物组成、细胞因子,病史和饮食特点,收集在T1 (图1)。对于这一目标,我们还包括T1 66额外的妇女的临床资料,回顾性招募在怀孕后期(二级队列,见方法)。我们的Xgboost模型预测GDM具有很高的准确性(接受者操作特征曲线下面积(auROC) = 0.83;图5)。做预测基于只有一个特征时,我们发现当单独使用医疗记录的最高精确度(尽管仍低于7%我们的组合模型),与最近的一项研究的协议。26粪便微生物特性导致第二高准确度(auROC = 0.73)。使用我们的两步方法(见在线补充方法),我们改进了比值比(或)从3.2到4,说明潜在的更准确的预测使用粪便微生物概要文件,特别是有关如果医疗记录是不完整的或不可用。来验证我们的微生物模型的预测能力,我们使用一个验证批98名女性与98匹配的健康对照组发达GDM T1怀孕在中国学习。8我们首先建立了一个模型的基础上,验证研究小组测试的预测能力仅基于微生物数据(auROC = 0.65)。确实地,当应用我们的模型(以色列人学习集)在这一群人,我们找到了一个类似的准确性(auROC = 0.6),确认,尽管惊人的群体遗传和生活方式的差异,我们的发现是,至少部分,generalisable。我们还建立了一个模型基于86营养特点以我们的队列,产生了较低的预测精度(auROC = 0.64;图5在这项研究中)比其他特性。此外,没有发现差异在女性之间的饮食习惯在我们的初级群体谁会和不会以后开发GDM (在线补充表8和9)表明,食品消费的差异在T1为GDM发病机制贡献最小。
讨论
GDM生物标志物
这里,使用“组学”的组合工具,我们确定了生物标志物的GDM发病早在怀孕的前三个月。女性在T1,后来发展GDM,展览的肠道微生物群失调以及增加血清促炎细胞因子和低水平的粪便SCFAs。此外,特定的微生物的微生物群的变化与GDM表型特性直接相关(胰岛素抵抗和低度炎症),揭示了FMT GF的动物。最后,我们证明了T1的微生物群样本仅可用于预测GDM发病从病人的医疗记录,参数可以改善这些预测,提供一个健壮的工具对GDM的早期预测。
在我们的主要群体,妇女与GDM展览水平升高血清炎性细胞因子在T1的怀孕。胰岛素抵抗与促炎细胞因子的分泌有关,27事实上一些研究证明在T2和T3的促炎细胞因子水平升高。28 - 30这些细胞因子变化情况,在几个月前GDM诊断表明,炎症可能与GDM的发病机制有关,可以用来识别早期发病。这是符合典型的GDM和2型糖尿病症状。轻度慢性炎症与肥胖相关联、特别是孕妇肥胖。但在这里,我们控制了体重指数,表明增加pre-GDM-associated炎症是除此之外与肥胖相关或一般怀孕。这是符合证据的文献例2型糖尿病患者的炎症31日32独立的重量。进一步,在怀孕,轻度炎症水平可以不同女性独立的BMI,表明一些其他特征如immune-endocrine交互也可能在起作用。在我们的研究中,我们专门观察到更高水平的il - 6在这两个女人在GDM-recipient pre-GDM和老鼠。这表明,il - 6的水平升高是由肠道微生物驱动的。il - 6描述以前扮演一个角色发展的1型和2型糖尿病33并提出了妊娠期糖尿病的潜在生物标志物在16个不同的研究中,主要是在怀孕后期。34我们的发现在T1,在焦队列和FMT实验,支持炎症的早期标志GDM。
另一个潜在的早期生物标志物GDM SCFAs下降,有助于维护葡萄糖体内平衡和抑制炎症反应。因此,SCFAs被认为扮演一个角色在obesity-induced炎症导致的胰岛素信号衰减,GDM。35我们发现两个BSCFAs减少在凳子的女人之后发达GDM。BSCFAs是支链氨基酸的发酵产品的细菌产生的未消化的蛋白质达到结肠。BSCFAs提出标记蛋白质发酵,发现改善胰岛素敏感性36 37和减少炎症。38这些发现,符合几项研究怀孕后期39(但从爸爸看到结果等40),表明粪便BSCFAs可以作为GDM的潜在生物标志物在怀孕的早期阶段。
肠道微生物与GDM几个月前诊断
几项研究已经发现改变肠道微生物组成与GDM女性;大多数是基于post-diagnosis收集样品。41 42我们的研究表明,微生物GDM和对照组之间的差异,当控制混杂变量,存在于T1和是由特定的分类单元而不是全社区的变化,导致在构图上的细微差别。
作为一个说明性的例子,p . copri这是众所周知的,在葡萄糖稳态中发挥作用43据报道更丰富诊断出患有GDM的女性,41 44被发现与GDM弱势的女性在我们的主要群体,在控制了混杂因素,以及GDM-recipient老鼠。最近的一项研究表明普氏菌是一个积极的葡萄糖代谢的标志。45Kovatcheva-Datcharyet al。即使显示,在临床试验中,普氏菌防止拟杆菌全身葡萄糖耐受不良,改善葡萄糖代谢与丰度的增加有关普氏菌。46这存在葡萄糖代谢的改善普氏菌也证明了补充老鼠p . copri。一个可能的机制,最近提出了老鼠,是p . copri改善葡萄糖稳态通过farnesoid X受体信号和胆汁酸代谢增加。47我们选择讨论p . copri特别,因为它被发现在两个女人低丰度与GDM和受体小鼠和先前描述在葡萄糖稳态中发挥作用。在这项研究中,我们还证明了控制风险因素的重要性。例如,Akkermansia muciniphila,这是与肥胖、负相关48与GDM初步负相关时控制了BMI组之间的差异。
GDM FMT突出了il - 6作为一个潜在的原因
基于我们multicohort FMT实验使用T1, pre-GDM-diagnosis样本,我们得出这样的结论:肠道微生物的发展起到关键作用的一些表型GDM,他们的角色很可能在人群普遍证明了保护。在il - 6水平,增加两个女人发展GDM和移植小鼠接受他们的微生物群,建议GDM进展的一个重要microbiota-related炎症机制,进一步支持的功能概要预测在老鼠身上。两个相关的细菌通路,甲羟戊酸途径和血红素生物合成途径在GDM-recipient高架老鼠。有证据表明,甲羟戊酸可以在主机inflammation-its存在负面影响减少了他汀类药物在降低il - 6和引发的影响,23和激酶缺乏症,增加免费甲羟戊酸,导致autoinflammation。49血红素生物合成途径以前升高il - 650 51和2型糖尿病。52然而我们注意,需要进一步的研究来理解如果细菌本身,他们排出代谢产物或其他因素控制这种表型。只有这样,我们才能发现具体的发病机制。
短肽与GDM
我们发现低水平的短肽与pre-GDM T1凳子的女性。这些肽富含氨基酸苯丙氨酸,丙氨酸和酪氨酸。以前,等离子体水平这三个疏水氨基酸也被报道糖尿病患者显著相关。53一项研究发现之间的联系他们的血液水平升高和降低胰岛素分泌。54有趣的是,江et al。最近发现母体血液中高浓度的丙氨酸和酪氨酸在女性12到16孕周后诊断出患有GDM55;丙氨酸也是由肝脏用于糖质新生。56血液中氨基酸含量的增加可能导致低水平在粪便排泄,57虽然这需要进一步的研究。
GDM的预测
我们能够准确地预测未来GDM发病在T1,前几周的并发症通常诊断。我们的组合模型预测GDM具有很高的准确性,甚至microbiota-centric模型可以预测疾病发生在两个地理上不同的军团。这个工具允许精确的早期预测、护理计划和潜在的预防这种疾病,改善孕产妇和胎儿的结果。这是进一步支持的表现型转移样品来自军团在三个不同的大洲。总的来说,预测可能(并且应该)可以改善使用本地微生物群的特点,但微生物genus-level差异可以作为一般没有本地数据的预测因素。
结论
总之,我们发现广泛和一致的证据表明,GDM病理学开始早在T1在大型前瞻性群组的孕妇。此外,我们成功地证明了GDM的前身来源于肠道微生物群,早发性GDM细菌签名至少部分负责GDM表型,明显的表型FMT后转移。我们的研究表明,GDM通过提高诱导炎症,由微生物生态失调。未来的研究基于我们的研究结果可以帮助解开底层机制。
本研究也有一些局限性。细菌失调可能是第一反应疾病发作而不是原因。此外,表现型转移我们观察到可能是由于其他排泄物的材料包括代谢物,真核微生物,人类病毒和噬菌体,尽管在这种情况下,可以将细菌生物标志物识别相关的诊断。最后,在本研究中,我们对GDM的主要风险因素,BMI和年龄,使用匹配或相关的统计方法。我们不能排除其他临床或人口统计特征的影响我们的结果也希望突出这两个的潜在的重要贡献“混淆”的风险因素。尽管限制,添加微生物数据机器学习模型提高了预测GDM的能力,甚至可以作为一个独立的快照预测。这些结果可能使用GDM的未来探索预防措施。
数据可用性声明
数据在公共、开放访问存储库。所有测序数据提交给EBI(项目加入ERP143097)。代谢组学数据在10.5281 / zenodo.6581068沉积。
伦理语句
病人同意出版
伦理批准
本研究涉及人类参与者和Clalit的机构审查委员会批准(批准号0135 - 15 - com)和拉宾医学中心的机构审查委员会(没有批准。0263 - 15 - rmc)。参与者给知情同意参与这项研究之前的部分。
引用
脚注
YP和科幻小说并列第一作者。
推特@SondraTurjeman、@Soliman72227832 @OmryKoren
YP和科幻小说同样起到了推波助澜的作用。
贡献者YP,科幻小说和好的构思研究。YP、科幻和STurjeman分析数据和写的手稿。科幻小说收集和测序样品进行实验。YP STurjeman, CL,嗯,我们可以写的手稿。AE, MN-O OZ进行实验。操作系统和我们开发的预测模型。RS、SK、调频和STamir进行代谢组学实验。WW,摩根大通,CL, ELJ、SR、SS、EI、KK和REL收集样本和芬兰或鹳的人群进行实验。EM和EB分析数据。KT-G, OY, YP, EP,摩根大通,RC, MH和呃监督样本收集中小学军团。 REL, BS, YL, EH and OK analysed data, provided valuable assets and supervised the research. OK is the guarantor of the research.
资金这项研究由以色列外交部创新科技(批准号3 - 15521),和以色列经济产业省(·格兰特编号62046)。好的支持由欧洲研究委员会集运商没有批准(批准协议。101001355)。
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