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肠道微生物群最近进化作为一种新的重要的球员在许多肠道和extraintestinal疾病的病理生理学。肝脏是器官在肠道最亲密的接触,并接触到大量的细菌组件和代谢物。酒精性肝病等肝脏疾病,不含酒精的肝脏疾病和原发性硬化性胆管炎与肠道菌群的改变有关。这种失调可能影响肝脂肪变性程度,炎症和纤维化与宿主的免疫系统通过多种交互和其他细胞类型。而一些肝病临床结果宏基因组研究,证据积累,在肝硬化是一种口腔微生物降低肠道中过多,可能导致疾病过程和严重程度。肠道微生物群的主要作用在肝脏疾病也越来越多的证据支持的几个肝性脑病等并发症严重肝脏疾病的有效治疗各种益生元、益生菌和抗生素。更好的理解肠道微生物群及其组件在肝脏疾病可能会提供一个更完整的这些复杂的疾病,也形成新的治疗方法的基础。
- 酒精性肝病
- 肝性脑病
- 肝硬化
- 原发性硬化性胆管炎
来自Altmetric.com的统计
介绍
非传染性疾病,也称为慢性疾病在全球仍在增长。根据世卫组织,这四个主要非传染性疾病是心血管疾病、糖尿病、癌症和慢性呼吸道疾病。引人注目的是,尽管我们的遗传背景并没有改变在过去的世纪,过去三十年已经明显与全球化相关联的疾病。许多疾病的主要触发因素与生活方式包括我们饮食习惯的变化,暴露于特定的外源性物质或酒精和烟草消费。今天,我们肠道的居民的作用,所谓的肠道微生物群也变得被认为是一个重大的环境因素。
从几十年,作为人类,我们知道我们万亿细胞组成的,而在我们的肠道细菌的数量与我们的身体和生活在共生和谐估计也达到这样一个比较大量的细胞(如人体:约3×1013真核细胞;4×10周围的微生物群13殖民微生物)。1
在子宫内,哺乳动物已经暴露于微生物群或衍生化合物,这暴露在出生后迅速扩张。2,3因此,建议在成人肠道微生物群组成和其活动可能反映了部分暴露于细菌的历史和环境因素在早期的生活。人类肠道微生物群的差异观察到成分可能是多种因素的结果。例如,个人因素如遗传背景、年龄、免疫系统的发展,地理位置或任何饮食短或更长时间的修改可能会影响肠道微生物群组成。4到10
然而,更好地理解之间的相关性,最后存在的潜在的因果关系肠道微生物群落和代谢紊乱的发病需要一个全面的肠道微生物群的知识。几十年来,一些方法论的方法已经被使用和分为两大类:文化相关的和文化无关的方法。培养技术的主要方法,用于分析微生物群组成。然而,到目前为止只有30%的肠道微生物培养。这并不意味着70%的肠道微生物群unculturable只是表明很难识别和开发这些生物体的最佳生长条件。这可能是由于微生物群是一个复杂的生态系统,这是不容易解码。因此,单独使用培养的方法是不适合微生物的居民提供一个完整的视图。
虽然每个技术都有自己的优势和限制,文化无关的方法已经有用更好地说明微生物群组成的复杂性。因此,你也可能会说,选择一个特定的方法取决于应解决的关键科学问题。在这些方法中,定量PCR (qPCR)和荧光原位杂交的优势是高度敏感,并最终合适的量化特定细菌组。相反,使用指纹识别技术允许快速的比较资料识别最丰富phylotypes之间(例如,在同一个人或病理情况下),但是,这些方法需要一个后验的识别特定的乐队进行排序或杂交来识别已知或未知的细菌。最近,系统芯片开发,因此作为一种高通量的技术。11这种方法导致了逐步增加微生物群组成的知识被认为是一个快速和半定量的方法。12然而,主要需要注意的是,任何物种的检测已知的参考序列的存在依赖于数组中。因此,这种技术不适合发现小说分类单元。
在过去的几年里,下一代测序方法已经开发和小说的数量急剧增加的数据和生成的碱基的序列在一个单一的运行。这些技术的主要优势是允许以确定的相对丰度两个已知和未知的细菌。13在大多数可用的研究,文化相关的和文化无关的方法已经被使用。因此,由于最近这样的分析工具的发展,科学界逐步开始强调至少在人类肠道菌群的组成部分。14例如,不同目录的1000万冗余基因已经被发表15,16和小说分类群最近被确认或与疾病进展。17日
一般而言,这被认为是一种健康的microbiota-host共生带来稳定的消化道环境,丰富的营养和提供互惠的利益。微生物群将确保提供必需营养素(如生产的维生素,提高生物利用度的基本营养)的协助消化non-digestible化合物(如膳食纤维),从而使细菌的新陈代谢活动人口的增长。这是普遍接受的,任何扰动现有宿主和微生物之间的关系可能与一些重大疾病的发病机理有关,从而突出微生物在肠道的作用。然而,尽管由于宏基因组分析,已取得重要进展和特定类群和疾病之间的联系,大量的关键问题仍未得到解答,包括演示的因果关系的非传染性疾病,如肥胖、糖尿病和代谢疾病的疾病。不过,现在人们普遍认为,肠道微生物群组成和代谢能力有助于调节宿主代谢。这里我们将限制我们的讨论的关键器官是许多肠道和宿主之间的相互作用的界面新陈代谢,也就是肝脏。
非酒精脂肪肝、代谢炎症和微生物群
肝脏结构和功能异构和包含大量不同的细胞类型,如肝细胞,免疫细胞(先天和适应性免疫系统)包括枯氏细胞,淋巴细胞,但也星状细胞和祖细胞。
肝脏是门户之间的十字路口来自肠道循环血流量和周边器官。这个解剖位置提供了肝脏特定交互与许多化合物来自整个肠道消化的营养凌日也与其他microbiota-derived信号。在生理情况下,营养物质和细菌化合物送到肝脏通过门脉循环和促进宿主体内平衡。因此,肠道内腔之间的主要边界(例如,微生物,消化食物,异型生物质),门户血液和肝脏是肠道屏障。的肠粘膜屏障包括主机和其他高度复杂和动态的细胞和结构在微生物群之间的界面,肝脏和其他器官。
虽然肠道粘膜作为一个活跃的细菌易位的屏障和/或microbial-derived产品,少量的这些化合物可以进入门户静脉血。因此,调整敏感之间发生限制过度反应平衡预计将对外源性的侮辱和免疫耐受保护性免疫反应。
不同肝脏疾病的发病机理与肠道微生物群组成的变化有关。其中,非酒精脂肪肝病(NAFLD)是一种常见的临床综合征,非饮酒或其他因素引起的肝损伤。非酒精性脂肪肝病理特点是弥漫性积累的脂肪在肝细胞脂肪变性和也是一个关键因素参与胰岛素抵抗的发展,2型糖尿病和心血管疾病的风险。此外,一定比例的非酒精性脂肪肝患者最终将演变为非酒精性脂肪肝(NASH)和肝硬化和肝细胞癌。21
肠道微生物与肝脂肪变性:机制
研究表明,肠道微生物群的改变可能发挥重要作用在非酒精性脂肪肝的开发和发展。例如,20多年前,开创性的论文表明,改变微生物群组成通过益生元等inulin-type果聚糖降低肝脂肪变性和脂肪从头合成。22日至25日这些研究是第一个显示降低血浆甘油三酯和低密度脂蛋白生产prebiotic-fed老鼠。益生元的triglycerides-lowering行动是由所有脂肪生成的酶的抑制,即acetyl-coenzyme羧化酶(ACC),脂肪酸合酶(FAS)、苹果酸脱氢酶、ATP柠檬酸裂解酶和glucose-6-phosphate脱氢酶(图1)。262003年,Letexier等27表明,改变微生物群通过使用生命起源以前的降低肝脂肪生成和血浆甘油三酯,从而展示的第一个代谢微生物群和肝脏在人类之间的联系。益生元的发酵肠道微生物增加了大量的短链脂肪酸在盲肠和门静脉血液、乙酸和丙酸的浓度增加了一倍。28 - 30数据表明,丙酸可能有助于降低肝脂肪生成,而醋酸是一种脂肪生成的衬底(图1)。31日,32
生命起源以前的发酵降低肝脂肪变性。肠道微生物群是使用生命起源以前的和可发酵碳水化合物作为能量来源;因此,短链脂肪酸(SCFA)生产,如丙酸可能穿过肠道屏障,到达肝门静脉的血液。丙酸抑制脂肪生成,作用于几种病原反应步骤的转录酶参与脂肪从头合成。因此,这些纤维及其代谢物是公认的工具来减少脂肪变性和炎症。ACC, acetyl-coenzyme羧化酶;FAS,脂肪酸合酶;G6PD glucose-6-phosphate脱氢酶。
2005年,Daubioul等33显示与七个试点研究患者纳什(由活检证实),8周后,生命起源以前的喂养显著降低肝脏炎症标记物。最近,NASH患者66例,随机分为两组。第一组接收共生(即混合双歧杆菌longum和益生元(inulin-type果聚糖)结合生活方式的修改,而第二组接受安慰剂与生活方式的修改。34治疗24周后,作者发现肠道微生物群的调制显著降低炎症标记物(即肿瘤坏死factor-α,C反应蛋白)以及脂肪变性和纳什活动指数。总之,这些数据表明,微生物的代谢活动可能导致肝脂肪生成最终的规定脂肪变性的发展。但是,值得注意的是,一个因果的影响特定细菌或代谢物在这些研究没有显示。
然而,这体重增加之间的因果关系,脂肪量和脂肪变性Backhed所示等,35谁发现老鼠在缺乏微生物(无菌或无菌)表现出较低的全身脂肪量比老鼠窝藏正常肠道微生物群。他们还发现,conventionalise无菌小鼠与正常小鼠的肠道微生物群的身体脂肪含量增加,胰岛素抵抗和肝脏脂肪。35作者观察到殖民的肠道微生物群伴随着双重增加肝甘油三酯和更高的肝脂肪从头合成的几个关键因素的表达和酶如肝碳水化合物反应元件结合蛋白、甾醇反应元件结合蛋白1,ACC和FAS。35机制中提出,作者发现,夸奖老鼠增加肠道的肝脏葡萄糖的糖类吸收和交付最终参与高脂肪生成(图1)。
另一个证据支持的肠道微生物群作用在非酒精性脂肪肝的发展已经证明了勒罗伊等。他们观察到在高脂饮食治疗,一定比例的老鼠发展肥胖、胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝。引人注目的是,在这样的啮齿动物实验,遗传背景完全相同的饮食环境;然而,对于不同的未知原因有可能对饮食有不同的反应。尽管大多数老鼠调查做开发代谢紊乱(即glycaemia更高,系统性炎症和脂肪变性),其他都对食源性代谢紊乱及被视为“无”与“反应”。有趣的是,“无”是不同的微生物群组成“反应”。通过使用无菌鼠,他们证明了对发展非酒精性脂肪肝被肠道微生物群传播移植。因此,这组实验清楚地表明,特定种类的细菌与非酒精性脂肪肝的发病在饮食引发如高脂肪喂养。36
失调的肠道微生物群与非酒精性脂肪肝在老鼠和人类联系在一起。37最近的一项评估Abdou等38讨论了多个研究在人类显示失调伴随着异常改变的肠道微生物群与健康人相比。然而,仍然没有明确的一致性或特异性对关键肠道微生物解释倾向发展非酒精性脂肪肝。
虽然这不是本文的范围,证据显示,肥胖和胰岛素抵抗是关键风险因素非酒精性脂肪肝的发展。许多最近的研究表明,肠道微生物群组成和其活动期间不同的肥胖和2型糖尿病。5,39-42虽然还为时过早链接这些代谢情况下系统的存在或缺乏具体的分类单元,有一个共识在肥胖和糖尿病,细菌多样性低于健康者。最近,勒夏特列原理等确定细菌基因的数量(例如,微生物基因丰富性)遵循一个双峰分布的微生物的基因。这使得作者提出一个分层的主题,无论是窝藏“低基因数”(LGC)或“高基因数”(HGC)根据基因存在于微生物的数量。40有趣的是,特定类群已经与代谢情况和基因。例如,作者提出,丁酸盐生产商等Anaerotruncus colihominis,丁酸弧菌属crossotus, Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia inulinivoransLGC患者不太丰富,可能与肥胖表型有关。此外,其他具体的有益微生物,如双歧杆菌属spp和Akkermansia muciniphila也不丰富。相反地,大量的增加瘤胃球菌属gnavus,瘤胃球菌属扭矩,弯曲杆菌和志贺氏杆菌被观察到。40最近的一项研究发现了一个丰富的之间的联系普氏菌copri,拟杆菌vulgatus在人类和胰岛素抵抗。他们还称,p . copri加剧胰岛素抵抗和触发器在啮齿动物葡萄糖耐受不良,从而显示一个假定的因果关系。43有趣的是,刀等在肥胖的人类,发现大量的答:muciniphila内脏脂肪质量呈负相关,禁食glycaemia和脂肪细胞的大小。他们也观察到对象归类为HGC甚至更高答:muciniphila丰富表现出改善胰岛素敏感性标记和其他代谢疾病的风险因素。44值得注意的是,这种细菌已被证明能够防止食源性肥胖,加强肠道屏障,减少啮齿类动物的慢性炎症。18因此,尽管前面提到的分类单元的确切含义在代谢紊乱的发病还有待证实,几项研究现在一直显示这样的关联。
从肠道到肝脏:炎症的影响
肠道细菌能够与宿主细胞相互作用通过特定的分子称为模式识别受体(PRRs)。这些PRRs将识别特定分子模式的细菌和其他微生物,即其分子模式(pamp)。通常在不同的PRRs的toll样受体)是研究最多的。2007年,Cani等发现肠道微生物参与胰岛素抵抗的发病,慢性炎症和糖尿病,通过激活TLR信号通路。他们发现选民的革兰氏阴性细菌(即脂多糖(LPS)),这是血液中循环在一个非常低的水平,能够引发慢性炎症和葡萄糖代谢改变。45这种现象被称为代谢内毒素(图2)。
从正常肝脏疾病进展模型非酒精脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪肝(NASH): gut-liver轴的贡献。肠道粘膜由几个演员(如黏液层,肠道共生微生物)有助于保持肠道屏障。改变饮食习惯,如减少纤维的摄入与更高的消费的饱和脂肪,酒精和特定的外源性物质可能有助于改变微生物群组成和改变肠道屏障功能。随后的易位肠漏与细菌或细菌的片段,引起肝脏脂肪的积累和炎症。非酒精性脂肪肝和纳什都是与特定的变化相关联的免疫反应,以及内源性生物活性脂质生产。这种失调也与生产相关联的潜在的有机化合物到达肝脏和改变其代谢活动。,一些在非酒精性脂肪肝的发病机制和纳什,他们中的大多数被肠道微生物群的核心作用特征。HFD,高脂肪饮食;PAMP时,其分子模式;VOC(挥发性有机化合物。
除了明显的炎症和胰岛素抵抗,他们还发现,代谢内毒素引起肝脏脂肪堆积。45这种效应被废除在老鼠身上缺乏LPS受体CD14和TLR4复杂,45,46因此显示肠道微生物化合物之间的直接联系和肝脂肪变性的发展。沿着这条线,如前所述在这个评论,改变微生物群利用益生元减少肝脂肪变性,肝和系统性炎症在啮齿动物和人类(图1)。33,34,47
Inflammasomes视为关键传感器内生和外生pamp或有关分子模式(抑制)。他们控制乳沟的促炎细胞因子如pro-interleukin (IL) 1β和pro-IL-18。2012年,Henao-Mejia等表明遗传inflammasomes缺乏诱导改变肠道微生物群组成。他们说明基因诱导失调导致异常积累的细菌产品门户中循环,从而增加肝脂肪变性。48inflammasomes在非酒精性脂肪肝的发病最近审查(图2)。49
最近,Duparc等调查的影响hepatocyte-specific删除骨髓分化主要响应基因88 (MyD88),一个中央衔接分子对于大多数这些通常(除了TLR3和某些TLR4信号),和inflammasomes (il - 1受体和地震-受体)。他们发现,在缺乏MyD88专门在肝细胞中,老鼠倾向于葡萄糖耐受不良,炎症,肝脏脂肪堆积和肝胰岛素抵抗,这是独立于体重和肥胖。50此外,该删除深刻影响肠道微生物群组成,因此,表明宿主基因也有助于塑造微生物群和宿主代谢。在潜在的机制,他们发现肝细胞MyD88参与胆汁酸的合成的控制和一些生物活性脂质,所有参与葡萄糖的规定,脂质代谢和炎症。50
有趣的是,Duparc等发现在人类肥胖受试者发达纳什,不同因素参与生产的生物活性脂质合成(即不同的细胞色素P450)减少,他们也联系了转录因子与纳什从非酒精性脂肪肝。然而,这些病人不是研究的微生物群。50
在一起,这表明存在的微生物和宿主肝细胞之间的串扰,控制新陈代谢。在平行于pamp,抑制和生物活性脂质,最近的数据表明,挥发性有机化合物(挥发性有机化合物的仪器)微生物代谢产生的可能区分肥胖非酒精性脂肪肝患者和健康人(图2)。51众所周知,挥发性有机化合物的仪器,如乙醇和其他有毒的吸收分子从肠道可能对肝脏有害的。然而,最近发现,40多个gut-derived挥发性有机化合物的仪器在老鼠的门静脉发展中存在非酒精性脂肪肝强烈表明,除了肠道微生物群组成细菌的代谢活动可能使肝脏异型生物质化合物(图2,箱1)。
微生物群和非酒精脂肪肝(NAFLD)
肠道微生物群对新创肝脂肪生成的监管
特定的营养物质如脂肪和酒精以有害的方式改变微生物群组成,而益生元抵消这些影响
先天免疫系统和异型生物质代谢控制通过肝脏脂质代谢机制涉及细菌组件和代谢物
肝先天免疫控制肝生物活性脂质生产和导致开关非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。
酒精性肝病和微生物群
不同临床酒精性肝病(ALD)的照片可能造成的各种混杂因素包括遗传、免疫、饮食组件和肠道微生物群。52改变微生物群或常见的措辞“失调”,一个受损的肠道屏障和先进ALD的内毒素是众所周知的特征。53Mutlu等54研究了mucosa-associated结肠微生物在酗酒者有或没有ALD和健康的话题。一亚组病人表现出的平均丰度较低的失调拟杆菌门和更高的变形菌门。有趣的是,改变corrrelated内毒素。肠道通透性和生态失调,然而,也可能扮演一个角色在酒精依赖严重等其他与酒精有关的方面。55这项研究确实表明,肠脑轴可能存在于酗酒提供某些证据表明,肠道微生物群调节行为障碍,例如酒精依赖。因此,它已经越来越认识到肠道微生物群可能与酒精相关的人类疾病相关。
异常相关的微生物群可能严重的酒精性肝炎(啊)。56Llopis等56显示,疾病严重程度的人类啊可以通过粪便微生物移植转移(FMT)无菌小鼠(GF)和夸奖。首先,作者描述患者的肠道微生物群的各种团体啊描述AH-related失调被增加的特征双歧杆菌,链球菌和肠道菌,而某些物种如leptum梭状芽胞杆菌或f . prausnitzii,完善的抗炎紧张,都降低了。17这些保护压力也与某些临床参数如胆红素水平负相关。在FMT实验,从病人粪便或没有啊,作者发现在动物肝脏疾病的严重程度显著加重后执行FMT患者严重啊。相反,如果使用FMT捐赠者不严重啊,疾病表型是温和的。重要的是,疾病也可能被转移到传统的老鼠和第二个随后FMT从病人一个酒鬼没有啊甚至改善肝病后收到捐赠FMT严重啊。这个重要的研究提供了一些关键信息快速发展的和令人兴奋的领域:(i)有明显的微生物群签名在严重啊,(ii)疾病可以从人转移到鼠标和(iii)从而表明某些pathobionts可能确实存在。似乎现在的关键执行进一步的研究试图确定微生物群的成员,这是司机这通常致命的疾病以定义新的目标更好的治疗方法。
而作为微生物群的某些成员讨论可能肾上腺白质退化症患者(即pathobionts)驱动,其他成员可能在疾病过程中起到有益的作用,保护行动。这符合最近提交的数据等57表明退化加剧这些研究在无菌鼠和肝酒精(EtOH)代谢增强和易感性binge-like饮酒增加。另一个令人兴奋的研究领域涉及的关键问题如何管理一个完整的肠道菌群。当地肠道免疫包括defensins和其他抗菌因子可能构成调节微生物群的主要参与者。58慢性酒精消费水平降低肠道antimicrobial-regenerating islet-derived凝集素(REG) 3。Intestinal-specific REG3B不足或REG3G肠道细菌增多和易位肠系膜淋巴结和肝脏加重ethanol-induced肝病。相反,过度的REG3G肠道上皮细胞保护动物从ethanol-induced肝损伤(图2)。这个超表达是直接与减少肠粘膜细菌殖民化,减少细菌易位。这项研究强调了除了肠道微生物群的潜在贡献疾病发病机理的重要性,肠道免疫。
饮食可能会反映在“另一个主要退化,改善或加剧潜在疾病的潜力。的确,一个不饱和脂肪的饮食(玉米油丰富)加剧了ethanol-induced内毒素和肝病恶化与饱和饮食富含中链甘油三酯。59不饱和饮食伴随着更多的改变和减少肠道微生物群拟杆菌门和增加变形菌门和放线菌。这项研究强调了饮食因素的重要性与酒精相关肝病可能通过操纵肠道微生物群。最后,肠道微生物群的进化退化的主要参与者。酒精会破坏肠道微生物组,改变了肠道屏障,可能会影响其他各种肠道粘膜免疫等功能。疗法等各种饮食、益生元、益生菌可能会潜在的影响和正确的这些障碍,表现为未来治疗这些疾病。60此外,肠道微生物群的操纵益生元、益生菌或FMT选择性地针对关键pathobionts可能反映了另一个有前景的治疗策略。处理制程和啊已经进入了一个新的令人兴奋的区域(框2)。
微生物群和酒精性肝病
人类酒精性肝病的特点是深刻的失调
肠上皮屏障受损是早期事件在许多实验模型的酒精肝损伤甚至前肠道失调/改变微生物
胃肠道屏障受损可能导致快速的内毒素
一种改变肠道微生物组中观察到各种肝脏疾病实验模型和微生物可能是针对疾病的变化
临床前和临床研究表明,肠道微生物群的一个重要的角色与酒精有关的疾病
原发性硬化性胆管炎和微生物群
原发性硬化性胆管炎(PSC)通常被观察到在IBD患者和最近的研究调查了肠道微生物在这个障碍。61年在这里,85年16 s rRNA基因测序进行PSC患者证明这类病人独立存在的炎症性肠病减少细菌多样性与健康对照组相比。有趣的是,在PSC大约11个属被精简,而Veilonella属显示增加。总之,这第一个PSC研究观察到一个明确的肠道签名在PSC不同于健康对照组和加州大学没有肝病患者肠道菌群(IM)表明可以在PSC反映相关的球员。这些发现也加强了另一个最近发表的研究中,作者观察到的增加Veilonella物种。62年Veilonella与其他慢性炎性疾病包括纤维有关条件和肝硬化科目有更高的结肠在哪里Veilonella的水平。63年另一个较小的研究调查了mucosa-associated微生物群在20 PSC患者,19伴随炎症性肠病。64年调查人员发现增加粘膜Barnesiellaceae在家庭层面Blautia在属的水平。无菌,多药耐药性2基因敲除小鼠(mdr2−−/老鼠)加剧了PSC和增加cholangiocyte衰老的生化和组织学特征进一步支持了这种观点,即肠道微生物群可能在疾病过程中发挥作用。65年有趣的是,初级胆汁酸是相似的,而二次胆汁酸在无菌mdr2缺席−−/老鼠。这研究也引起肠道微生物群的重要作用和某些代谢产物如次级胆汁酸防止胆道损伤。PSC和微生物的研究是一个迅速崛起的话题和最具挑战性的问题之一仍将理解和识别微生物的差异PSC患者有无炎症性肠病(盒3)。
微生物群和原发性硬化性胆管炎
特定微生物签名中发现原发性硬化性胆管炎
Veilonella增加在人类原发性硬化性胆管炎和其他人类的慢性炎性疾病
原发性硬化性胆管炎微生物签名是不同的比没有肝病患者中观察到加州大学
多药耐药性2-deficient无菌鼠原发性硬化性cholangitis-like肝病表现出更明显
肝硬化和微生物群
肝再生
除了许多免疫因素尤其是等细胞因子il - 6,肠道微生物群也可能影响和调节肝脏再生。抗生素治疗后,尤其是当使用氨苄青霉素,CD1d-dependent自然杀伤T细胞(NKT)部分肝切除术后明显下降。这些NKT细胞和活化枯氏细胞产生大量的细胞因子interferon-γ和il - 12和中和特别是白介素废除的负面影响抗生素治疗肝脏再生。抗生素治疗后肝切除术因此也可能有负面影响肝脏再生。66年事实上,最近的一项研究表明,特定的肠道细菌与某些基因的表达密切相关再生肝脏。67年部分肝切除术导致upregulation超过6000个细菌microbiotal基因,他们中的一些人参与胆汁酸代谢和肝细胞增殖。这种类型的手术是伴随着巨大的IM的变化,例如,增加拟杆菌门Rikenellaceae和梭菌的减少,Lachnospiraceae Ruminococcaceae。完善,传统的炎性细胞因子和Wnt因素控制组织修复和肝脏再生。68年尽管无菌炎症可能这里的主导作用,很可能是肠道微生物群充当另一个推动力这种类型的炎症。因此,肠道微生物群似乎到目前为止忽视球员成功的肝再生。
肝硬化
肝硬化患者显示增加肠道细菌易位和增加循环浓度的细菌DNA确实表明胃肠道可能反映了病原体/ pathobionts的主要来源。细菌易位外观起着关键作用的系统性感染肝脏疾病和肠道细菌可能有不同的能力可能促使或绕过肠道屏障。在无菌老鼠,肠道细菌等大肠杆菌、变形杆菌和肠杆菌属与菌血症的发生率更高,因为这些细菌把更有效地从胃肠道厌氧菌。肝硬化患者的粪便微生物群落特征与健康人相比。69年在这项研究中,粪便微生物群落分析454焦磷酸测序的16 s rrna V3地区和随后的实时qPCR。拟杆菌门是显著降低,而变形菌门和Fusobacteria高度增加肝硬化组。重要的是,潜在的致病菌的流行,如肠杆菌科和链球菌科,人口减少的有益Lachnospiraceae等可能影响临床表型和甚至在这些患者预后。最近一项重要的研究评估了肠道微生物组与肝硬化严重程度,其稳定性随时间变化和呼吸困难。70年在这里,作者用multitagged焦磷酸测序和观察到的进步性改变肠道微生物组伴随肝硬化和成为更严重的呼吸困难。原地比non-autochthonous类群被计算为肝硬化失调比例(CDR)和低数量表示生态失调。CDR是最高的控制,低补偿失代偿性的最低和住院病人与内毒素等离子体水平负相关。重要的是,在他们的研究中微生物群发生和未发生疫情的侦测之间明显不同。这些作者最近表明,肝硬化患者表现出深刻的唾液失调。71年在这项研究中,102年研究病人粪便、唾液微生物组明显不同于主成分分析。以前的唾液微生物诊断肝性脑病(他)致病性Enterobacteriacceae和Enterococcaceae呈现出增加的趋势。粪便微生物群的变化,然而,将更好地与这些患者的全身炎症的迹象。作者得出结论,肝硬化患者表现出唾液和粪便失调和变化在住院病人要求后续更加明显。
秦等调查98例肝硬化患者和83名健康控制使用宏基因组分析。72年他们显示出深刻的生态失调,有趣的是54%的patient-enriched分类学的颊原产地物种,这表明口腔微生物群当下消化道中可能导致疾病进程/严重性。显然所有这些研究支持肠道菌群在肝硬化的一个主要角色。至少在动物模型肠道微生物群在肝脏疾病的恶化显著变化。73年在这里,作者链脲霉素诱导肝脏疾病的高脂肪饮食导致脂肪变性、纤维化,最后肝细胞癌。等细菌种类不同拟杆菌,Atopobiumspp,梭状芽胞杆菌cocleatum xylanolyticum梭状芽胞杆菌和脱磷孤菌属增加疾病进展与内毒素和临床特征。肝硬化可以看作一种被microbiota-driven障碍(4盒)。
微生物群和肝硬化
感染仍然是这些患者死亡的最常见原因
肝硬化与深远的生态失调有关;拟杆菌门显著降低,而变形菌门和Fusobacteria高度增加肝硬化组吗
口腔微生物群变得高度在小肠
先进的肝脏疾病和随后的失代偿肝硬化的特点是恶化的生态失调
典型的晚期肝病肝性脑病等并发症大大microbiota-driven
肠脑轴和他的微生物群
一系列的临床前和临床研究明确大脑和肠道微生物群之间的双向通信。74 - 76一些沟通渠道的肠道微生物可以信号到大脑已确定,包括神经、内分泌和免疫介导的通路。77年肠道微生物的种类和数量信息,达到大脑是极大地依赖于地区肠道环境微生物居住(受到地区肠道转运,粘液分泌,刺激神经组织的物质的生产抗菌肽和管腔内的释放去甲肾上腺素等),肠道上皮屏障和血脑屏障的渗透性和肠道微生物代谢物的间隙通过肝脏,所有这些都是高度可变的。74年,78年改变肠道微生物组的大脑信号,包括低级食源性的代谢内毒素的发展已经涉及一些精神和神经系统疾病的病理生理学,75年,79年以及他的病理生理学。80年他是一个严重的神经精神并发症急性和慢性肝衰竭。它的特点是赤字在精神病,神经认知和运动功能,从最小的他包括睡眠周期的反转,短期记忆力减退,注意力不集中和赤字只可能变得明显在正式的神经认知测试最严重的精神错乱和昏迷的症状。81 - 83
100多年来,增加氨水平及其毒性作用对大脑保持最被广泛接受的机制,他的发展,84年和各种ammonia-lowering策略(降低蛋白质的摄入,广谱抗生素、乳果糖)今天仍然是标准的照顾他。氨一直被认为是产生主要由脲酶产生的肠道微生物群(图3),但最近的证据牵连到一个重要的角色的脏器(尤其是小肠和肾脏)。85年,86年除了增加代氨等的泄漏间隙门户由肝硬化肝静脉氨和氨的吸收增加,星形胶质细胞在大脑中被认为扮演重要角色在发展神经症状(图3)。原氨假说已经扩展通过额外的协同因素的识别包括区域增加gaba ergic语气在特定的大脑区域,87 - 89肠道屏障功能受损,低级的系统性炎症、神经炎症80年和改变肠道微生物组。70年,83年许多这些因素很可能导致改变大脑功能进行交互。例如,妥协障碍函数在肠道和大脑层面都可以增加炎症和刺激神经组织的代谢产物,到达大脑。可想而知,在这种情况下,GABA产生特定的肠道微生物90年可能达到大脑,有助于增加gaba ergic语气中观察到他。87年Gut-generated炎症信号可以达到大脑通过不同的机制,包括肠道和迷走神经的传入通路的激活,直接细胞因子和有限合伙人通过血流信号,通过渗透率的增加肠道和血脑屏障和迁移的影射单核细胞通过血脑屏障(图3)。80年神经炎症的结果区域激活的胶质细胞,占据了绝大多数的常驻巨噬细胞细胞在大脑中,它在刺激产生一系列细胞因子对神经功能的影响和glutaminergic神经传递。
脑病Gut-liver-brain轴和贡献。肠道细菌代谢成特定氨基酸代谢产物包括吲哚和氨。除了改变肠道屏障功能,肝硬化也以氨的解毒的变更,直接来自于肠道,以及其他特定的化合物或吲哚的衍生物羟吲哚等副产品。因此,在不同的机制连接的微生物代谢产物和脑病,发现了几个强大的协会之间的氨和吲哚/羟吲哚的水平。
直接证据的重要作用肠道微生物群在大脑的发展变化和认知功能障碍在最近他来自临床和临床前研究。91年,92年在147年的一次全面研究中侦测和40名健康对照组,阿卢瓦利亚等执行系统性炎症评价,认知测试,评估地区脑星形胶质细胞代谢物变化的光谱学先生(夫人)和评估神经完整性和水肿的扩散张量成像、16 s RNA测序的微生物组成和推理的宏基因组16 s样本数据的内容。83年正如所料,他更大的认知功能障碍的患者,更多证据的系统性炎症、失调和hyperammonaemia与健康对照组相比,侦测没有他。侦测与他原地类群的相对多度更高和更高的Staphylococcaceae丰富,Enterococcaceae Porphyromonadaceae和杆菌与侦测相比,他和健康对照组。估算粪便微生物功能与他相关的侦测功能的内毒素,endotoxin-protein合成和转向一个氨生成氨基酸概要文件(图3)。有趣的是,特定的微生物类群(autochtonuous类群负面,肠杆菌科积极)不同与hyperammonia-associated星形变化对夫人(谷氨酸/谷氨酰胺比率增加,减少肌醇)。另一方面,类群Porphyromonadaceae只有与神经元的变化出现在DTI的白质的完整性,但不是与氨的水平。这些研究结果首次证明改变肠道微生物类群之间的相关性和特定的神经元和星形侦测和他的大脑的变化。康等92年进一步为特征的相对作用肠道微生物群和氨CCl在神经炎症的发展水平4全身的肝硬化模型在女朋友和传统的老鼠。与non-cirrhotic GF动物相比,肝硬化GF老鼠显示氨水平较高,但没有证据表明系统性或大脑相关炎性变化。相比之下,传统的肝硬化小鼠肠道失调以及炎症的大脑变化的证据。类似的肠道微生物类群之间的相关性,炎症标记和氨在人类早些时候的研究确定。除了氨的作用,其他数据显示,其他产品造成的metabolisation氨基酸色氨酸等也会导致生产吲哚类等化合物,可以进一步转化为羟吲哚。例如,雷吉奥等93年显示血液水平的患者总吲哚化合物高他(图3)。他们还发现,羟吲哚含量进一步提高肝硬化患者。有趣的是,氨和羟吲哚水平呈正相关,从而表明他类似的生理病理学gut-liver-brain轴。另一项研究通过Montagnese等94年还展示了一个强大的协会之间的氨和吲哚/羟吲哚水平和脑电图的改变,神经生理学异常的标志已经可以观察到更多的补偿患者(图3)。
总之,大量的临床前和临床证据支持改变肠道之间的通信的关键作用,其微生物群和大脑发展的他。一系列的报告发现,包括小肠生长、肠道失调,肠道通透性增加,代谢内毒素和大脑的变化(包括区域神经炎症和可能增加gaba ergic语气)符合这个概念。这些发现治疗有重要影响。他们提供了一个理由传统氨或indoles-lowering策略,长期以来一直用于临床管理他。此外,他们指向潜在的新的治疗策略,包括小说non-absorbable广谱抗生素,抗生素和未来microbial-specific避免常见的副作用目前使用抗生素,对药物旨在增加大脑中星形胶质细胞的激活(包括二甲胺四环素),以及不同的益生菌和生命起源以前的治疗。91年,95年可想而知,治疗方法的选择和预测的结果会影响肠道微生物组成和代谢物的基线评估概要文件(框5)。
肠脑轴和微生物群
有肠道之间的双向沟通渠道,其微生物群和大脑
贩卖这些通道显著改变在肝性脑病(他)由于改变肠道微生物群及其代谢物,以及增加渗透率的上皮屏障和血脑屏障
在他,炎症信号以及刺激神经组织的微生物代谢产物到达大脑,可以引起大脑中的区域神经炎症
两个大脑结构和功能的改变在患者已报告,他与行为变化和这些变化显示相关性症状
在他大脑改变肠道微生物的相互作用提供了新的治疗方法,目标包括益生元、益生菌和microbe-specific抗生素
结论
微生物的研究最近在肝脏疾病的发展作为一个令人兴奋的新研究领域。临床尤其是临床前实验研究表明,微生物因素驱动力在许多不同的肝脏疾病和肝脏疾病的不同阶段。微生物群的影响,而不同的病理生理过程,如肝脂肪变性,肝脏炎症、纤维化发展和他。这些研究已经令人信服地证实这些疾病的微生物群发挥至关重要的作用。然而,需要更多的研究,特别是宏基因组和代谢组学研究急切地将首先提供各自的描述性数据如何改变肠道微生物及其代谢产物在各种肝病的临床设置。在第二个和更全面的一步,临床前研究强制解决microbiotal菌株影响疾病表型,也就是说,代理保护或有害的。在进一步临床步骤中,需要临床研究在不同临床情况下操纵微生物群通过各种策略包括益生元,新的益生菌或抗生素或使用FMT。它需要建立在未来如何操纵肠道微生物群可能有利于患者的治疗各种肝脏疾病在疾病早期或后阶段。无论如何,在肝脏病学新领域已经开始,这将吸引许多科学家和医生探讨所有这些新的刺激。
引用
脚注
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