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摘要
作品简介:萎缩性胃炎是非贲门性胃癌的危险因素，胃食管反流病是食管腺癌的危险因素。萎缩性胃炎和god在贲门腺癌病因学中的作用尚不清楚。我们研究了上消化道不同部位腺癌与萎缩性胃炎和GORD症状之间的关系。
方法:我们对138例上消化道腺癌患者及年龄和性别匹配的对照进行了研究。血清胃蛋白酶原I/II作为萎缩性胃炎的标记物，分为5个五分位。goord症状史、吸烟史和H幽门将感染情况纳入logistic回归分析。采用Lauren胃癌分型对胃腺癌和食管癌进行分型。
结果:非贲门癌与萎缩性胃炎相关，但与GORD症状无关;55%的癌症为肠道亚型。食道腺癌与GORD症状相关，但与萎缩性胃炎无关;84%为肠道亚型。贲门癌与严重胃萎缩[OR, 95% CI: 3.92(1.77 - 8.67)]和频繁胃萎缩症状[OR, 95% CI: 10.08(2.29 - 44.36)]呈正相关，尽管后者仅在非萎缩性亚组和肠道亚型中明显。贲门癌与萎缩的相关性在弥漫性亚型与肠道亚型中更强，这与观察到的非贲门癌的相关性相反。
结论:这些发现提示了贲门癌的两种不同病因，一种是由严重萎缩性胃炎引起的，与非贲门癌类似，属于肠道或弥漫性亚型;另一种与贲门癌和肠道亚型有关，与食管腺癌类似。胃萎缩、GORD症状和组织学亚型可以区分贲门癌的胃源性和食道源性。
来自Altmetric.com的统计
近几十年来，我们对胃腺癌和食道腺癌病因的认识取得了实质性进展。大多数中端和远端胃癌都是长期并发症幽门螺杆菌,诱导表面的胃炎。它们发生在由浅表性胃炎发展为萎缩性胃炎和肠化生并伴有胃酸分泌能力丧失的亚组受试者中。12H螺杆菌-诱导萎缩性胃炎和次氯酸钠是肠道和弥漫性组织学亚型胃癌的重要危险因素。23.- - - - - -6另一个重要的胃癌独立危险因素是吸烟。7- - - - - -9近几十年来，西方世界胃腺癌发病率的下降可能部分归因于两者发病率的下降H幽门感染和吸烟。610
食管腺癌的一个主要危险因素是胃食管反流病。11食管腺癌的风险随着反流症状的频率和持续时间的增加而增加。11- - - - - -13含酸、胃蛋白酶和胆汁的胃液频繁反流被认为是引起食管远端鳞状粘膜柱状和肠上皮化生的原因。1415这种化生或巴雷特食管进展为肠组织亚型腺癌的风险显著增加。16与胃中、远端腺癌相比，食道腺癌与食管腺癌呈负相关H幽门感染。17这种负相关的机制尚不清楚，但可能与一个健康的分泌酸的胃需要提供足够的酸回流来诱导食道损伤有关。18
贲门及胃食管交界腺癌的病因尚不清楚，且有争议。了解其病因是重要的，因为大多数上消化道腺癌在西方世界和伊朗西北部涉及贲门和GE交界处。1920.贲门癌与H幽门感染是令人困惑的，一些研究显示两者有负相关，一些是正相关，而另一些则没有相关。21- - - - - -27一些研究表明，反流症状是贲门癌的危险因素，但比食道腺癌的危险因素弱。28许多研究表明，吸烟是贲门癌的一个危险因素。929
我们最近研究了贲门癌和两者的血清学证据之间的关系H幽门感染和萎缩性胃炎。30.这是在嵌套病例对照研究中进行的。我们观察到与。呈负相关H幽门在感染人群中，萎缩性胃炎与贲门癌呈正相关。我们认为这表明贲门癌的双重病因，有些病例是由于H幽门-诱导萎缩性胃炎和病因学上类似胃中端和远端腺癌，以及其他病因不同且与非萎缩性胃相关的疾病。后者在病因学上可能与食道腺癌相似。
在当前的研究中，我们通过检查胃萎缩和反流症状的血清学证据与食管、贲门和胃非贲门区域腺癌的关联，扩展了贲门癌病因学的调查。这是针对不同组织学亚型的癌症进行的。我们还包括H幽门以及吸烟史，这些都是上GI癌的风险因素。这项研究已在伊朗西北部上消化道癌症高发人群中进行。20.31我们的研究检查了萎缩性胃炎和反流症状的相关性，为贲门癌具有两种不同的病因亚型提供了有力的支持，一种类似于非贲门癌，另一种类似于食道腺癌。
方法和材料
这是一项病例对照研究，在伊朗西北部阿达比尔省的Aras诊所进行。该地区是众所周知的胃癌高危地区，特别是胃贲门癌。阿拉斯诊所是一个转诊中心，为整个阿达比尔省的所有上消化道疾病患者提供调查、治疗和预防服务。通过政府资助，它有专门的设备和人员来进行上消化道癌症病因的研究。根据阿达比尔癌症登记处的最新估计，32在阿达比尔省确诊的所有上消化道癌症中，有一半在该中心进行记录和评估。目前的研究是在格拉斯哥大学(英国)、德黑兰大学消化疾病研究中心和阿达比尔医科大学的合作下进行的。
总共有152例连续符合条件的胃或食道腺癌患者被确定。我们排除了14例(9%)符合条件的患者，原因如下:患者因病情严重而缺乏合作(n = 4)，患者拒绝治疗(n = 3)，血清或组织样本不足或不合适(n = 7)。最后，138例胃和食道腺癌患者纳入研究，其中66例非贲门癌，53例贲门癌和19例食道腺癌。通过对多次内镜活检的显微镜检查做出癌症诊断，所有组织学切片均由两位认证病理学家(N.R.和R.D.)研究，并由第三位病理学家(M.S.)复查，以确保符合ICD-O-2协议要求。33在有争议的病例中，只有在三位病理学家共同同意后，才会做出癌症诊断。贲门癌被定义为主要体积在胃-食道交界处远端2cm以内的肿瘤。位于胃-食道交界处上方的肿瘤被认为起源于食道。位于胃中除贲门以外的任何部位的肿瘤称为非贲门胃癌。根据Lauren分类记录组织学亚型。34
在内镜检查之前，每个患者都进行了标准化的访谈，并详细记录了反流和吸烟的症状。记录发病前5年胃灼热和/或胃酸反流的平均频率，不包括癌症诊断前1年的胃灼热和/或胃酸反流的平均频率。吸烟史记录为每天吸烟的数量和吸烟时间，以年为单位。酒精消费在这个地区极为罕见。所采用的问卷在一个试点研究中得到验证。35在内窥镜检查前采集每位患者的空腹血液样本，并将血清保存在- 70°C，以备稍后的血清学评估。
采用频率匹配的病例对照设计，从消化不良患者中随机选取非贲门癌和贲门癌患者各1例对照，食管腺癌患者各2例对照。他们在同一个中心就诊，他们的内窥镜检查没有显示消化性溃疡或肿瘤的证据。对照组是在4年内性别和年龄相匹配的。对照组接受了与病例类似的采访，在内窥镜检查前也储存了血清。
血清胃蛋白酶原I (PG I)和胃蛋白酶原II (PG II)采用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法，使用胃蛋白酶原I和II单克隆抗体(BIOHIT diagnostics, BIOHIT Ltd, UK)进行检测。所有步骤都是根据制造商的说明和PG I和PG II报告的结果(微克/升)进行的。计算PG I/II比值，并以分数形式报告。我们使用血清PG I/II小于2.5作为先前报道的萎缩的血清学标记。30.
H幽门通过使用抗血清的血清学测试来评估感染H幽门Ig G抗体，由同一制造商提供。反应滴度大于30个酶免疫单位(EIU)被认为是阳性H幽门感染。
统计分析
作为萎缩的血清学标记物的血清PG I/II值呈五分位数。各对照组的PG I/II数据制成五分位数。使用二元逻辑回归，PG I/II五分位数与每种癌症的关系被估计为其95%置信区间和相关p值的比值比(OR)。PG I/II五分位被视为分类变量th五分位数作为参照。吸烟，ord症状和H幽门用血清学作为癌症可能的危险因素进行单因素logistic回归分析。这些变量还与PG I/II五分位数一起用于多变量模型。吸烟是一个二分变量(1 =吸烟者:至少10年或大于10支烟，停止吸烟后不超过5年;0 =不吸烟者，包括从不吸烟和吸烟少于上述限制的人)。ord症状分为0 =每周从不或少于一次，1 =每周一到两次，2 =每周两次以上。为了评估胃萎缩与不同组织学亚型上GI腺癌风险的关系，我们使用血清PG I/II小于2.5作为胃萎缩的血清学标记。双侧p值小于0.05被认为有统计学意义。大部分分析采用SPSS 14.0版统计软件。36
结果
胃癌症四月四
共66例非贲门癌患者(49男，17女，平均年龄65.9岁(SD 6.5)，对照组人数相似(表1)．从PG I/II的最低五分位数到最高五分位数，癌症风险呈单调下降趋势。图1)．在单因素分析中，PG I/II患者⩽2.01的风险最大，OR = 15.76(3.92 ~ 63.43)。吸烟也增加了非贲门癌的风险，OR = 2.22 (1.11 - 4.46) (表2)．两种频率水平的贲门癌症状均与非贲门癌呈负相关，但仅在每周出现1-2次贲门癌症状的患者中存在统计学意义。H幽门在93.9%的病例和74.2%的对照组中检测到血清阳性，单因素分析中OR = 2.22(1.11 - 4.46)增加了发生非贲门疾病的风险。
多因素分析包括吸烟，ord症状和H幽门血清状态、第一和第二低PG I/II五分位数分别增加了ORs (95% CI): 21.47(2.90 ~ 158.76)和9.08(1.1 ~ 75.29)的癌症风险。吸烟与非贲门癌发病风险的相关性更强，与OR (95% CI): 5.83 (2.11 ~ 16.11)， ord症状每周持续出现1-2次呈负相关，与OR (95% CI): 0.31(0.11 ~ 0.85)呈正相关H幽门感染和非贲门癌不再达到统计学意义OR (95% CI): 1.53(0.57 ~ 4.14)。
根据非贲门癌Lauren组织学亚分类，36例(54.5%)为肠型，25例(37.9%)为弥漫型，5例(7.6%)为混合型或不可分型。多因素分析显示，肠型腺癌与胃萎缩(PGI/II <2.5)和OR (95% CI): 13.02(4.39 ~ 38.61)呈正相关。弥漫性亚型癌与胃萎缩的相关性也较低，OR值为3.07(1.23 - 7.67)。
食管腺癌
19例食道腺癌患者(男性12例，女性7例，平均年龄63.9岁(SD 4.7)，对照组的两倍(表1)．在单因素分析中，每周2次>类的GORD症状增加了癌症风险，OR (95% CI)为28.05(4.74 ~ 165.91)。在多变量分析中，包括PG I/II、吸烟和H幽门血清状态，这种关系表现为OR (95% CI): 12.46 (1.80 ~ 86.47)， (表3)．吸烟也与癌症呈正相关，OR (95% CI): 4.56(1.01 ~ 20.68)，不受其他危险因素的影响。食道腺癌与萎缩之间无相关性。的频率H幽门食管腺癌患者的感染率低于对照组(47.4%)v73.7%)。而两者之间呈反比关系H幽门单因素分析[OR (95% CI) 0.25(0.08 ~ 0.75)]证实食管腺癌，但在多因素分析[OR (95% CI) 0.43(0.10 ~ 1.91)]中，这种负相关失去统计学意义。经Lauren组织学分类，19例食管腺癌中16例(84.2%)为肠型。
胃贲门癌
我们研究了53例贲门癌(男性37例，女性16例，平均年龄63.8岁(SD 7.1)，对照组人数相同(表1)．多因素分析发现PG I/II最低五分位数(⩽2.37)与贲门癌之间的关系[OR (95% CI): 3.92 (1.77 - 8.67)]， (表4)．然而，萎缩和贲门癌风险之间存在异质性关系，在PG I/II的不同五分位数中贲门癌风险呈相对二次的趋势(图1 b)．这与非贲门癌与萎缩的线性关联(图1)．在OR (95% CI)为10.08(2.29 ~ 44.36)时，每周2次>水平的贲门癌与GORD症状之间也存在正相关。在我们的患者中，没有发现吸烟的显著影响[OR (95% CI): 1.40(0.56 ~ 3.51)]。尽管血清学H幽门病例感染发生率高于对照组(83.0%)v73.6%)，贲门癌与贲门癌之间无显著关系H幽门感染[(OR (95% CI): 2.42(0.84 ~ 7.02)]。
我们进一步调查了贲门癌与萎缩和ord的双重关联的性质，使用二分类值。基于二分类定义PG I/II <2.5的贲门癌风险与萎缩之间的相关性显示，OR (95% CI): 3.05(1.32 ~ 7.06)。GORD症状分为每周2次>和每周0-2次bb0，也显示出与OR发生贲门癌的风险呈正相关(95% CI): 4.40(1.34 ~ 14.43)。为了进一步评估萎缩、GORD和贲门癌风险之间的关系，我们分别在萎缩和非萎缩亚组中重新计算了GORD和贲门癌风险的关系。这表明，在非萎缩性患者中，GORD症状增加了发生贲门癌的风险，OR (95% CI): 8.02(2.25 ~ 28.58)]，但在萎缩性患者中没有(Fisher确切检验p值= 1.00)(表5，图2)．
在贲门，34例(64.2%)肿瘤在组织学上被分类为肠型亚型，16例(30.2%)为弥漫性亚型，只有3例为混合亚型或不可分类。肠道亚型和弥漫性亚型均与胃萎缩相关，OR (95% CI)分别为3.64(1.33 ~ 9.97)和17.71(3.66 ~ 85.76)。
贲门癌与GORD症状的相关性也与组织学亚型有关。肠道亚型贲门癌与GORD症状>每周2次显著相关，OR为5.86(1.68 ~ 20.39)。相比之下，GORD症状与弥漫性亚型之间的相关性在统计学上并不显著[OR (95% CI): 2.83(0.56 ~ 14.24)]。
讨论
在非贲门癌的研究对象中，我们发现胃萎缩的血清学证据与癌症风险之间有很强的关联，这与以前的许多研究一致。3738萎缩性胃炎与肠道和弥漫性非贲门癌组织学亚型的风险增加相关，但如先前报道，前者的相关性更强。373940尽管肠道亚型几乎总是萎缩性胃炎和肠化生的结果，但弥漫性组织学亚型有时发生在非萎缩性胃中，在这些病例中，强烈的遗传易感性是一个重要因素。4142
之间的关联H幽门单因素分析中存在感染和非贲门癌，与以往报道一致。2然而，当将萎缩和生活方式因素包括在内时，这种关联在多变量分析中消失了。这与H螺杆菌-诱发性萎缩性胃炎是癌前病变而不是H幽门感染本身。盛行的H幽门在当前和以往的研究中显示的背景人群感染可以解释其与胃癌风险的微弱关系。43
在我们的研究中，频繁的ord症状(>2次/周)与非贲门癌之间无显著相关性。然而，较不频繁的GORD和非贲门癌之间的负相关可以用萎缩性胃炎预防GORD症状的提示来解释，但很难理解为什么这也不能预防更频繁的GORD。
正如之前报道的那样，我们发现吸烟也是非贲门癌的一个危险因素。单因素分析的相关程度[OR (95% CI): 2.22(1.11 ~ 4.46)]与以往的大多数报道一致，提示吸烟是非贲门癌的轻至中度危险因素。84445将萎缩,H幽门在多因素分析中，吸烟的影响增强[OR(95%): 5.83(2.11 ~ 16.11)]。这表明，吸烟的影响不是通过诱导萎缩介导的，而是独立于萎缩过程的作用。
与非贲门癌相比，食道腺癌与反流症状呈正相关。这与以往的报道和目前公认的假设相一致，即胃食管反流导致柱状和肠上皮化生，然后发展为肠亚型腺癌。1146与此相一致的是，在我们的研究中，绝大多数食道腺癌是肠组织学亚型。正如之前报道的那样，这也与吸烟呈正相关。4447与胃萎缩无相关性。
本研究的主要目的是探讨贲门癌的病因及其与非贲门癌和食管腺癌的关系。贲门癌与胃萎缩关系复杂。胃蛋白酶原I/II最低五分位数<2.37指示的严重胃萎缩与贲门癌风险增加相关。然而，与非贲门癌不同的是，没有证据表明胃蛋白酶原I/II比值下降会导致癌症发病率逐步上升。相反，胃蛋白酶原I/II比值与癌症风险之间呈二次型关系，最低和最高胃蛋白酶原I/II比值的贲门癌风险最高，中间比值的最低。对于贲门癌和萎缩性胃炎之间这种复杂的联系，一个合理的解释是贲门癌有两种不同的病因，一个亚组与严重的萎缩性胃炎相关，类似于非贲门癌，另一个亚组与萎缩性胃炎无关或负相关，在病因上类似于食管腺癌。
反流症状也被发现是贲门癌的危险因素，每周2次>的GORD症状增加OR发生贲门癌的风险(95% CI):10.08(2.29 ~ 44.36)。反流症状曾被报道为贲门癌的危险因素，但不像食道腺癌那么严重。28在我们的研究中，我们能够调查贲门癌病因中反流症状和萎缩的相互作用。这表明反流症状仅在非萎缩性受试者中与贲门癌相关，OR (95% CI): 8.02(2.25 ~ 28.58)。这再次与贲门癌的两种不同病因相一致，一种与萎缩性胃炎相关，类似于非贲门癌，另一种与反流相关，类似于食道腺癌。
进一步的证据表明贲门癌两种不同的病因是明显的，分别检查萎缩性癌症和gord -癌症在两种组织学亚型的关联。胃贲门区萎缩与肠亚型腺癌之间的相关性较胃非贲门区弱。这与肠亚型贲门癌是与萎缩呈正相关的肿瘤(类似于非贲门肠亚型腺癌)和与萎缩不相关或负相关的肿瘤(类似于食道肠亚型腺癌)的混合相一致。
胃贲门区萎缩与弥漫性癌的相关性较胃非贲门区强。这种差异可能与这两个部位产生癌症所需的不同的地形分布和萎缩程度以及PGI/II检测这两个部位与癌症相关的萎缩的能力有关。萎缩倾向于从胃窦和胃黏膜交界处的远端胃开始，并向近端进展。4849癌症倾向于在萎缩的粘膜内发展，因此远端胃的癌症可能发生在萎缩程度小于贲门区癌症所需的受试者。此外，PGI/II是检测全身黏膜广泛萎缩的可靠标记物，但在检测早期萎缩或局限于胃窦黏膜的萎缩时较差。5051
GORD症状与贲门腺癌之间的相关性也与组织学亚型有关。GORD症状与贲门处肠道亚型癌密切相关，这种关系与食道腺癌相似。这种与GORD症状和贲门肠腺癌亚型的联系与某些发生机制与食道腺癌相同的癌症相一致，食道腺癌也是肠腺癌亚型;胃液反流导致柱状肠化生、异型增生和腺癌。相比之下，在贲门部位的GORD症状与弥漫性亚型腺癌之间没有关系。
因此，我们的研究结果支持贲门癌的两种截然不同的病因。一种亚型与萎缩性胃炎相关，可能是肠型、弥漫性或混合组织学亚型。它类似于非贲门癌，很可能是由相同的过程引起的。H幽门全身的萎缩性胃炎。另一种亚型与GORD相关，属于肠道组织学亚型。它很可能与食管腺癌的病因相似，是由酸回流引起的原食管鳞状上皮柱状肠化生引起的。
上述观察表明，贲门癌不仅有两种截然不同的病因，而且与之相关的胃的结构和功能状态也截然不同。一种类型与非萎缩性健康胃粘膜产生足够的酸和胃蛋白酶损伤胃食管交界处的黏膜有关，导致柱状肠上皮化生和肠亚型癌。另一种与萎缩性胃炎有关，其严重程度和程度足以累及胃近端，导致萎缩性胃粘膜发生肠道或弥漫性亚型癌。
在术前、术中甚至在死后检查时都很难确定贲门癌是否起源于原始的胃或食管粘膜。我们的研究指出了三个可能有助于确定癌症起源的因素:(1)肿瘤的组织学亚型，(2)远离肿瘤的胃粘膜状态，以及(3)胃窦口炎症状的频率(图2)．弥漫性组织学肿瘤亚型强烈提示起源于胃。伴有非萎缩性胃粘膜和频繁的GORD症状的肠道亚型肿瘤极有可能起源于食道。伴有胃黏膜萎缩和较少出现GORD症状的肠道亚型肿瘤可能起源于胃。很难对肠型贲门癌的比例进行分类。这可以通过更精确的GORD评估方法和更准确地确定胃萎缩是否存在，即通过胃粘膜活检的组织学来改善。
致谢
我们非常感谢格拉斯哥大学统计学系John H. McColl教授提供宝贵的统计建议。我们特别感谢阿达比尔医学科学大学校长Shahnam Arshi博士的友好行政支持，以及Aras诊所和DDRC的所有研究人员在整个研究过程中的帮助。
参考文献
脚注
利益冲突:没有一个
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