条文本
PDF
文摘
背景独家肠内营养(甚至)是一种潜在的有效但未充分利用的治疗克罗恩病(CD)的成年人。是一线感应治疗儿科患者但仍是二线或三线治疗的成年人。
客观的分析的证据甚至在成年患者CD,和总结这一叙事审查。
方法4月/ 2020年5月和2021年7月,进行文献检索使用医学主题词(网)条款:“克罗恩氏病”、“CD”,“炎症性肠病”,“炎症性肠病”、“独家肠内营养”,“肠内营养”,“甚至”,在PubMed,斯高帕斯,科克伦。额外的研究得到搜索结果的引用以及一般的阅读文章。研究成人患者CD处理甚至被选中。79篇文章的相关性被发现。成年人的数据缺乏,数据从儿科研究推断。
结果甚至在成年患者被证明能够提高临床、生物标志物、内镜和影像学疾病活动的措施。甚至避免复发的潜在不利影响糖皮质激素代谢紊乱等感应和机会性感染。甚至还演示了好处在成人fistulising和狭窄患者CD。这可能避免手术等患者。术前甚至也已被证明能够降低术后并发症和复发。似乎有好处在梳理甚至抗肿瘤坏死因子,然而,与其他生物制剂联合治疗的好处是不太清楚。即使治疗成年人的主要缺点一直可怜的遵从性。更容易聚合配方改进的耐心教育和营养学家支持可以克服这个问题。证据在成人仅限于小型研究,经常与次优控制武器和缺乏致盲。大规模研究与改进的研究设计需要确认这些有利影响。
结论尽管证据限制甚至应该考虑在治疗成人CD。
- 肠内营养
- 肠内和肠外营养
- 克罗恩氏病
数据可用性声明
数据在公共、开放访问存储库。
这是一个开放的分布式条依照创作共用署名非商业性(4.0 CC通过数控)许可证,允许别人分发,混音,适应,建立这个工作非商业化,和许可他们的衍生产品在不同的协议,提供了最初的工作是正确地引用,给出合适的信用,任何更改表示,非商业使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
来自Altmetric.com的统计
介绍
克罗恩病(CD)是一种慢性autoinflammatory胃肠道的疾病,基因之间复杂的相互作用,引起的肠道微生物群和环境因素。1 2CD的全球流行3每100人000人,患病率最高记录在北美,欧洲,澳大利亚和新西兰。2,3在亚洲和南美的发病率正在上升。1峰值出现的青少年,那些在他们的20 - 30年代和50年代。2
当前管理光盘中心诱导和维持缓解。4欧洲克罗恩氏和结肠炎和欧洲学会儿科胃肠病学肝脏病学和营养指南建议独家肠内治疗(独家肠内营养,甚至)作为一线诱导治疗CD影响孩子。5即使提供了所有患者的营养需求通过预先混合配方口服或通过鼻胃管(NGT)。6甚至还有类似或更好的比糖皮质激素在儿童临床缓解率,以及较高的内镜和组织学缓解。7号到9号甚至还克服了糖皮质激素对骨矿物质密度的负面影响,实现发展和高度。10 11
相反,成年人通常有CD给糖皮质激素作为一个典型的一线诱导治疗更方便升压的方法。自顶向下的方法也有很多实践,与早期政府的生物制剂,如英夫利昔单抗或adalimumab诱导缓解。最新的欧洲临床营养和代谢学会指南建议成年人甚至当类固醇不容忍或禁忌,与他们的一线推荐在儿童。12虽然有效地诱导临床缓解,长期暴露于糖皮质激素潜在的副作用包括糖尿病、肾上腺抑制,机会性感染和骨质疏松症。13即使感应可以克服这些问题但是它的吸收在管理世界各地的成人CD不同。胃肠道在英国和澳大利亚社会已经表明,即使可能被认为在成人患者CD避免类固醇是寻求。14日15本文将研究的证据甚至成人CD患者的治疗管理。
文献检索
PubMed,科克伦和天蝎座数据库搜索,以避免丢失重要研究叙事评论。文献检索了2021年7月/ 2020年4月和5月使用医学主题标目(网)“克罗恩氏病”,“CD”,“炎症性肠病”,“炎症性肠病”、“独家肠内营养”,“甚至”和“肠内营养”。报纸报道的研究或系统的评论,甚至是干预的一部分,研究人口和成人患者CD,被选中。研究发表在除英语之外的其他语言被排除在外。在儿科人口的研究被排除在外,除了当数据在成人还不够。如果证据推断从儿科到成年人口的,这是公认的局限性。进一步引用的文章获得搜索文章和阅读。总的来说,79年研究发现(在线补充文件1)。
甚至提出的作用机制
甚至改善结果在CD可能通过营养饱满以及直接和间接抗炎作用(图1)。有潜在的营养状况之间的相互作用和积极的粘膜炎症,改善一个好处。皇后区影响肠道微生物群可能会进一步减少疾病活动。16
改善营养不良
营养不良在20% - -85%的患者CD。17机制可能包括不良的喂养习惯,hypercatabolism炎症,吸收不良,从治疗的副作用。维生素D缺乏会导致骨软化在儿童和成人骨量减少。18应力性骨折已经注意到发生在CD患者的22%。19营养不良的危险因素在CD包括fistulising疾病和肠道手术。18在炎症性肠病(IBD)住院病人,营养不良是增加住院死亡率和住院时间。20.
甚至改善营养参数。一项回顾性研究元素甚至手术前发现,12/13的患者体重增加和正氮平衡。21青少年患者的回顾性观察研究显示出了明显更大的体重增加与NGT管理甚至(平均9.2公斤)与口腔甚至(平均1.3公斤)。22可怜的遵守口头甚至可能是导致这些发现。回顾儿科的一项研究发现,即使与皮质类固醇相比显著降低线性增长的失败和对糖皮质激素的依赖。23甚至可以通过减少纠正营养不良inflammation-driven分解代谢,促进粘膜愈合改善营养吸收。使用甚至还避免了糖皮质激素具有负面影响营养包括脂肪增加,sarcopenia和软骨病。这些营养的研究尚未成年人群的复制。尽管甚至也可能改善成年人的体重和骨矿物质密度,这需要进一步的测试。
微生物群的变化
失调与炎症性肠病的发病机制。24失调指的是一种不平衡的肠道微生物群与生物多样性减少和改变普遍存在的某些细菌物种。失衡拟杆菌门,壁厚菌门、放线菌和变形菌门已经与IBD发病机制和疾病活动。此外,一些致病的种类与发展有关的CD,包括弯曲杆菌、大肠杆菌、幽门螺杆菌和分枝杆菌。25
作为饮食是一个主要影响肠道微生物组成,甚至有望改变它。前瞻性群组研究肠道微生物群的变化相比,8周后,即使在六个CD的孩子,健康对照组之间的时序变化的微生物。268周后,有一个更大的微生物群的组成变化在CD患者接受甚至比健康对照。大变化的拟杆菌组成和稳定性leptum梭状芽胞杆菌与儿科的减少克罗恩病活动指数(CDAI)。然而,目前尚不清楚观察到微生物群的变化甚至是引起或减少粘膜炎症的影响。
两项研究发现反应甚至与微生物群的变化有关,不同的微生物群的变化没有即使进入缓解期的患者中观察到。27 28这表明即使可以通过修改部分诱导缓解肠道微生物组。某些细菌物种的减少甚至可以删除一些抗原刺激autoinflammation开车。这也许可以解释相关的矛盾的观察微生物生物多样性减少的回应甚至。即使响应也矛盾的是伴随着相对减少细菌产生丁酸,短链脂肪酸与肠道健康。29日
在配方
在配方分为元素或non-elemental。基本配方包含自由氨基酸,一般不美味。35Non-element配方在semielemental进一步细分,从部分消化的蛋白质和多肽聚合物包含短,含有未消化的蛋白质。Non-elemental配方与更好的依从性和成本效益。36 37科克伦11个随机对照试验的荟萃分析(相关的)比较元素non-elemental甚至发现了类似的两组之间的临床缓解率。38元素之间的亚组分析,semielemental和聚合提要,显示出类似的功效。同样,之间没有差异在临床缓解率低脂肪含量(< 20 g / 1000千卡)和高脂肪含量的公式。然而,非常低脂的内容和非常低的长链甘油三酯在公式与临床缓解率高于高的内容。
在配方的组成情况而异。61在配方的成分分析与证据效力在CD发现了许多含有添加剂与CD发病,包括改性淀粉、卡拉胶、羧甲基纤维素、聚山梨酯80。39临床缓解率的相关最新Cochrane荟萃分析没有差异研究利用与这些添加剂的配方与研究没有包含这样的添加剂。饮食干预显示未来可能通知成功在公式的发展。然而,最新的Cochrane综述没有找到令人信服的证据为各种饮食诱导缓解的积极的CD。40
即使在诱导治疗成年患者CD
Cochrane综述发现潜在糖皮质激素比成人甚至更有效的临床缓解的感应,但证据是低质量(45% vs 73%,相对危险度0.65,95%可信区间0.52到0.82)。38然而,长期糖皮质激素的副作用包括骨质疏松,糖尿病蜜蜡石、白内障、抑郁和机会性感染。13
除了临床缓解,甚至比糖皮质激素有优越的内镜治疗,治疗更客观的端点。粘膜愈合改善长期结果仅在CD超出临床缓解,减少临床耀斑和需要手术的风险。41 42一个多中心前瞻性研究发现患者内镜治疗取得了29%的CD与强的松治疗。43相比之下,一个前瞻性研究发现,23/29(73%)的患者甚至实现粘膜愈合。44英夫利昔单抗之间的粘膜愈合率(22% - -60%)和短期甚至(33% - -58%)是类似的。甚至出现高度有效地诱导粘膜愈合患者CD。这项研究人口的混合物成人和儿科患者(平均年龄28.9岁)。儿科病人的一个随机对照试验发现了类似的功效之间甚至和糖皮质激素诱导的临床缓解。11然而,即使有更高的粘膜愈合率(74%)与皮质类固醇(33%,p < 0.05)。然而,这可能会使结果外推到成年病人时显得更加有利。
比较的研究发现即使在成年患者糖皮质激素CD已经改变了。6 34回顾11个研究比较甚至皮质类固醇在成人患者CD,发现临床缓解率甚至范围从8%到100% (表1)。6每个研究的参与者人数甚至臂通常是小,从7 - 55。甚至和对照组协议为每个研究不同,不需要进行荟萃分析。两种治疗方案之间的差异可以归因于合规问题。6降低临床缓解率甚至在某些研究不符合甚至可以解释为高。研究高合规有相似的临床缓解率甚至和糖皮质激素。排除研究不高,然而,可能会引入选择偏见类似按方案分析。
施瓦布的荟萃分析等元素分析结果从571例患者,寡肽和聚合物甚至。45临床缓解率分别为60%、55%和66%,分别在意向性治疗基础上,但在按方案分析临床缓解率分别为73%、70%和67%,分别,类似于利率与糖皮质激素。研究儿科和成年人口都汇集在这个荟萃分析,可能使这些结果外推到成人时显得更加有利。最近的观察研究31成年患者CD处理基线CDAI甚至体现出统计上显著的下降在周4和8。然而,近三分之二的患者接受类固醇免疫调制剂和/或抗肿瘤坏死因子α(TNFα)生物制剂除了甚至。46
常见的上述相关的限制缺乏致盲的患者。这一事实甚至取代整个食品使得眩目的困难。安慰剂甚至是不可能的,因为它是替代常规饮食是关键。这个药物治疗试验不同,安慰剂控制和致盲可以相对容易实现。不幸的是,没有实际的手段改善当前试验设计实现致盲。
即使皮质类固醇或其他疗法时应考虑感应是否禁忌青睐的病人。一项观察性研究12女CD患者怀孕或计划怀孕,发现即使是有效地诱导临床缓解期83%。47患者不能容忍或糖皮质激素禁忌症,或甚至宁愿审判。本研究通过小样本大小有限,缺乏控制的手臂。
即使再处理可能会降低疗效相比之下,第一次使用。14回顾性观察研究在52个儿科患者CD发现更高的临床缓解率第一与第二即使(92% vs 77%)。48两组之间的差异没有达到统计学意义可能由于学习动力不足。前治疗失败也选择更激进的疾病表型。成年人是不确定如果这个观察是正确的,还需要进一步的研究。
Fistulising和构建CD造成重大并发症的发病率。甚至出现高效fistulising和构建CD的成年人。48的观察研究成人患者CD enterocutaneous瘘管治疗甚至,63%达到成功的关闭。49降低CRP和更高的身体质量指数(BMI)预计关闭。同样,即使实现高缓解(94%)和瘘闭包(72%)在另一个日本的观察研究。5059岁成年的前瞻性观察研究CD患者炎性小肠狭窄,意向处理分析甚至达到81.4%症状缓解,放射和临床缓解缓解在53.8% 64.6%。51未来的不受控制的队列研究成年人的41个CD患者瘘形成脓肿或狭窄治疗甚至发现显著减少CDAI (223.43±65.5 vs 106.77±42.73, p≤0.001), 80.5%实现完整的临床缓解。关闭enterocutaneous瘘管实现75%,腹腔脓肿解决在76%和47%粘膜愈合。然而,那些有脓肿并接受抗生素有或没有经皮引流。52
即使在围手术期患者CD
大约30%的CD患者需要手术后5年内诊断和80%在20年内将需要手术的诊断。4糖皮质激素在狭窄疗效有限,彻骨的CD和手术通常是必需的。53高剂量皮质类固醇使用presurgery与围手术期感染和吻合的崩溃。54
即使已经证明疗效患者在围手术期成人CD。两个前瞻性群组研究的荟萃分析发现明显减少术后并发症之间那些接受preoperative-EEN(21.9%),和那些没有(73.2%,p < 0.001)。绝大多数的成年人这些池的831名患者的研究。治疗所需的数量仅为2,这意味着即使是一个非常有效的干预。55-57然而,在金陵医院进行了两项研究,中国重要的时间重叠,可能很多患者在这两项研究。虽然研究发现术前甚至受益,执行一个荟萃分析可能不是适当的。在这些研究大多数参与者(> 90%)接受开放而不是腹腔镜手术。这不同于西方实践;因此,应注意外推法有利于西方国家。然而,术前甚至已经证明有益即使CD腹腔镜手术。队列研究的120名成年患者CD发现4周甚至prelaparoscopic手术改善白蛋白、血红蛋白和CRP presurgery,也减少了术后并发症(p < 0.05)。58
即使fistulising和构建疾病可能会避免手术。51的回顾性队列研究成人患者即使在手术之前,完全避免了手术的25%。59缺乏之前甚至优化与九倍增加术后并发症如脓肿形成和吻合的泄漏(p = 0.04)。尽管如此有前途的结果,相对较小的研究对象从一个中心。成人患者的队列研究发现在CD与腹腔内脓肿减少需要手术(26.1%比56.3%,p = 0.01)。60多变量分析发现在一个独立的保护性因素需要手术。澳大利亚观察最近的一项研究发现,在fistulising患者和/或构建CD收到甚至更大的比例在小组完成了至少6周的甚至避免手术(100%)相比之下,那些没有完成6周治疗的最低(43%,p = 0.02)。61年更大的对照试验与长期数据,然而,需要确认这些发现。
营养不良presurgery增加并发症的风险,甚至可以这个子集的患者获益。小non-randomised前瞻性试验管理术前甚至10营养不良成人患者CD(定义为至少一个:体重指数< 18.5公斤/米2血清白蛋白< 3 g / dL或减肥> 10%)。这显著提高临床疾病活动,在两名患者c反应蛋白和白蛋白,避免手术。尽管干预人口营养不良,术后并发症和6个月复发率是类似于五营养的病人去立即手术。16相比,同样,一个前瞻性的试验结果之间的高风险病人甚至presurgery与聚合物的饮食富含转化生长因子2,低风险病人继续直接手术。62年高危患者有任何下列之一:阻塞性症状,类固醇治疗,术前减肥> 10%和射孔CD。术后并发症发生率无明显差异的高风险和低风险的患者(8/35(23.8%)与5/21 (22.9%),p = 1)。即使presurgery可能营养不良之间的最大好处或高危患者,改善结果类似的营养水平或低风险病人。
最后,甚至可能减少术后复发。成人CD患者的回顾性研究发现,即使4周presurgery减少感染性和非感染性并发症,以及6个月复发率,但不是在2年。63年群组研究也发现,术后EN可能进一步减少临床和内窥镜复发时间均在成人患者CD。64 - 66
在作为维持治疗
即使成功诱导,几项研究已经证明了长期维护与周期性或间歇性EN的好处。夜间在儿科患者通过NGT延长缓解期管理。儿科患者的法国最近的一项研究发现,临床缓解甚至成功的感应,间歇甚至2周,每8周,在缺乏免疫调制剂或生物制剂,维持缓解期的患者相比,自由与EN补充饮食(25%的卡路里)(HR 0.48, p = 0.0051)。67年粘膜愈合是通过52%的间歇即使患者在12个月。这维护策略,然而,并不是与免疫调制剂/生物维护相比,大多数中心实践。成年人缺少类似的研究。
部分EN(笔)包括提供至少一半的病人的卡路里摄入量的形式在与其他从整个食品的卡路里摄入量。笔和营养补充的区别有点模糊。儿科研究发现笔是有效地维护临床缓解。68 69笔也维持了在成人患者CD。九个研究的荟萃分析发现笔是伴随着更高的临床缓解率与不受限制的饮食(p < 0.05)。70年然而,所有研究在日本进行了荟萃分析。尽管有这些积极的结果,还需要进一步的研究来调查的有效性和笔间歇甚至成年人的维持治疗。
即使药物治疗和生物
生物药物,包括anti-TNF代理、细胞贩运抑制剂和interleukin-12/23拦截器,在诱导缓解的CD。目前还没有个随机对照试验比较与生物制剂甚至成年人。26个随机对照试验的儿科病人发现类似的效果甚至(83.3%),英夫利昔单抗(90.9%)在诱导临床缓解。71年在公共和私人医疗法规的国家允许自顶向下的方法,生物药物往往成为一线治疗CD。在某些国家,然而,公共和/或私人医疗法规授权其他代理在生物药物的失败是允许的。尽管生物制剂的可用性,甚至可能仍然发挥作用在这两个医疗设置。
即使政府在生物感应可以减少治疗失败的风险。荟萃分析的四个成人研究比较甚至相伴的缓解率和英夫利昔单抗和英夫利昔单抗仅发现显著提高长期伴有疗法的临床缓解率(74.5%比49.2%,p < 0.01)。72年然而,三个研究回顾和评估中等质量,与一个潜在的高质量的研究。背后的机制提高缓解率和英夫利昔单抗的持久性与伴随的甚至可能涉及添加剂抗炎作用或提高营养的患者的生理反应。目前还不清楚如果甚至类似的有益结合其他生物药物。添加笔英夫利昔单抗治疗成人患者的CD在减少疾病复发和loss-of-response群组研究。73 74
甚至可以在患者诱导缓解疾病耐火英夫利昔单抗等生物制剂。在回顾性研究中,六分之四的成年患者达到临床缓解期12周后甚至成为英夫利昔单抗的耐火材料。75年即使与减少意味着CDAI得分(388.8 vs 160.0, p < 0.001),改善BMI,血红蛋白和白蛋白。由于小样本大小和缺乏控制的手臂,这些结果进行解释时要特别谨慎。还需要进一步的研究,特别是长期随访。
即使在成人使用的局限性
一个挑战临床使用甚至不遵守率相对较高。76年成年人一般都符合甚至比孩子。38主要原因包括一些配方的适口性差、缺乏多样性,错过食物的社会方面,缺乏动力,缺乏接受NGT的金融成本和治疗的长度。6孩子们在他们的医疗决策没有自主权。父母或监护人往往可以决定一个特定的治疗,尽管孩子的抗议。这可能是一个原因甚至更多在儿科的成功试验。
一般来说,利率的合规甚至治疗范围从50%到80%。17合规率减少治疗的持续时间较长的。76年坚持甚至是支持受影响患者在治疗期间。80%左右的高依从性观察研究中患者住院甚至,即使治疗持续时间短。在一个随机对照试验比较甚至皮质类固醇,57%甚至停止治疗,大多数(69%)援引适口性差的原因。77年系统回顾的,并不局限于CD,同样发现依从率最高在医院护理人员的支持和监控和营养学家。37老,少的元素配方导致较低的遵从性。36 37
缺乏支持的门诊是一个主要的障碍更广泛吸收甚至治疗的成年患者CD。一些研究试图解决这个问题。哨兵等由于其高依从率接近80%的人力资源和基础设施提供营养支持。78年卡夫等还发现病人教育的好处甚至改善遵从性。79年由于贫穷的成年人合规,大多数成年CD指南建议甚至是预留给当皮质类固醇是无效的或禁忌。14在日本等国家,指南推荐的使用甚至作为一线治疗诱导缓解成人CD。80年即使吸收的差异可能与国家之间的文化差异。进一步公式解决适口性和多样化的发展可能会增加合规。教育项目为病人和卫生工作人员提供安全的途径甚至使用和促进病人的依从性。81年解决这些因素可能增强吸收甚至CD常规疗法在西方国家成人患者。
即使在当前的实践中使用
一个多学科的方法是建议甚至在开始一个病人。讨论之间的病人,治疗专家和营养学家建议,评估是否适合甚至。82年合规的可能性,风险和收益的使用甚至代替或补充,其他CD治疗需要考虑。营养不良和营养学家评估的计算为病人推荐的营养摄入。存在营养不良的需要逐步的滴定与电解质监测降低风险甚至重新喂料综合症。配方可以选择满足病人的特定需求。使用甚至是最大的资源障碍需要机构病人整个治疗,以确保遵从性和安全支持。38 83甚至通常是口头发起聚合配方。口腔喂食一直与更好的生活质量(QOL),同时保留NGT交付类似的功效。84 85
诱导缓解治疗的持续时间从10天到12周,然而,大多数机构实行6 - 8周时间。最近的一项回顾性研究发现,即使治疗持续时间6周或以上与疗效有关。86年即使的体积公式提供给病人也取决于个人的大量营养素和能量需求。建议逐步uptitration依从性是一个问题。82年
没有集定义什么是临床反应构成,并将不同国家和机构。这可能涉及到监控减少patient-reported结果,HBI或CDAI分数。白天的指导方针等推荐的替代治疗方案,如果未达到临床反应甚至2周后。82年炎症性肠病的最新选择治疗靶点指南描述临床反应立即治疗目标CD,临床缓解期和CRP正常化作为一个中期的治疗目标,和成就的内镜治疗没有残疾和健康相关生命质量作为正常化长期治疗的目标。87年
患者通常会继续实现缓解甚至至少6 - 8周。这之后,全食超市正在慢慢地重新引入。建议之一是引入食品在5天内与一个额外的餐饮食介绍给每一天甚至是断奶。88年另一个选项在断奶甚至是过渡到维护笔和/或其他限制性饮食。CDTEAT是整个食品,旨在模仿甚至的构成。一项研究发现CDTREAT也有类似的影响肠道微生物群在成人同时提高合规与甚至相比,在孩子4/5有反应和3/5进入临床缓解。89年CD排除饮食(CD)是另一种流行的饮食已经单独或结合使用钢笔。它旨在排除饮食因素IBD发病的证据或恶化从人类流行病学和动物试验的组合。在一个随机对照试验的CD的孩子,CD结合笔被发现等效的临床缓解率为6周之后,即使笔,然而,随着改善遵从性和持续缓解12周。90年一个不受控制的观察性研究也显示出高与成人和儿科CD混合居住治疗成功的CD和笔。30.CDTREAT和cd可以替代甚至或长期维护策略post-EEN有或没有钢笔。
结论
虽然在儿科病人一线,甚至还承诺在成人患者CD的管理。在成人中,有证据表明,即使有类似的缓解率为糖皮质激素。即使避免了糖皮质激素的代谢和系统性免疫抑制效应。此外,结合英夫利昔单抗可能提高缓解的感应和持久性。与其他生物制剂相结合的好处甚至尚不明朗。在构建和穿透疾病,甚至可以避免需要手术的病人一个子集,并改善最终结果在那些接受手术。甚至审判的证据往往是由小型病人数量有限,缺乏炫目,不遵守率高和困难与荟萃分析由于变化研究协议。尽管如此,甚至在某些病人应考虑在一个现代的CD治疗。大,需要更高质量的研究来证实这些好处在成人。基础设施,以支持患者可能在今后的试验中提高依从性。
数据可用性声明
数据在公共、开放访问存储库。
伦理语句
病人同意出版
引用
补充材料
-
补充数据
仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。
脚注
纳米和HH共同第一作者。
推特@nikola.m@hotmail.com
纳米和HH同样起到了推波助澜的作用。
贡献者VCK:监督学习。HH,纳米和VCK:文献检索和审查。HH,纳米和VCK:手稿起草。HH,纳米,黑洞和VCK:重要的修订。
资金作者并没有宣布具体资助这项研究从任何公共资助机构,商业或非营利部门。
相互竞争的利益没有宣布。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
补充材料此内容已由作者(年代)。尚未审查由BMJ出版集团有限公司(BMJ)和可能没有被同行评议。任何意见或建议讨论仅代表作者(年代)和不了BMJ的支持。和责任起源于BMJ概不负责任何依赖的内容。内容包括任何翻译材料,BMJ并不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南,术语,药物名称和药物剂量),和不负责任何错误或遗漏引起的翻译和改编或否则。