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的host-microbiome supraorganism似乎和非微扰微生物协同进化组件的双显示主机的健康可持续发展。这种共同进化可能的进化表型这主要是微生物地球上所有生命形式。微生物群似乎从妊娠对下一代造成的影响,通过孕产妇微生物群和免疫反应。微生物群生态系统发展,局限于上皮壁龛,宿主的免疫系统,与主机时间开发,提供早期生理主机开发的调制和营养功能,所有年龄段的免疫力和抵抗病原体。在这里,我们审查微生物在人类发展的作用,包括进化因素、母体/胎儿关系,营养和经济增长的贡献。我们还讨论什么是健康的微生物群,抗菌现代实践是如何影响人类微生物群的微生物群的扰动之间的关联、主机反应和疾病飙升在城市社会和未来潜力恢复。
- 人类微生物组
- 发展
- 进化
- 扰动
- 恢复
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进化的微生物群
细菌产生大约38亿年前,1和真核血统,包括人类,地球大气氧化后产生2.2 -24亿年前。2加上古细菌,原生生物和真菌,细菌仍然独立生存的单个细胞虽然有些成为host-associated。因此,一个动物共生功能体(动物宿主及其进化的微生物群)3跨系统发育树:动物宿主,加上相关的微生物如细菌、古生菌、真菌、原生生物、寄生虫和病毒(图1)。微生物群的集体基因组内容或微生物metagenome创造了微生物,4虽然微生物和微生物群目前交替使用。
进化的共生功能体和垂直传播人类一代又一代。
由微生物与宿主共同进化塑造了表型在我们祖先的血统。同余的肠道细菌微生物群和灵长类动物的系统发育树5演示了host-microbiota共同进化,意味着跨代物种内部微生物的传播。通过自然选择的过程中,突变导致进化适应环境条件和增加健身在这些环境中。在人类进化的人类环境有了显著的变化,改变饮食结构和饥荒暴露主要选择压力。虽然有证据表明自适应生存特征对人类基因组饥饿,6人类微生物组提供energy-sparing适应性特征的人类宿主仍然未知。环境条件的突然变化会导致mal-adaptations(适应性是有益的,当第一次发生,但不是在新的环境条件下了)。今天,现代化和城市化对人类健康构成这个挑战。
连同他们的microbionts(微生物群成员),宿主免疫系统进化,从而防止微生物定殖在拓扑身体的内部。宿主免疫系统进化的复杂的机制来识别和消灭入侵的微生物,它们是否microbionts或主要病原体进入禁止领土。免疫分子进化超过5亿年前,鞭虫,单细胞的祖细胞的多细胞动物,7,有越来越多的证据表明,先天免疫system-antimicrobial肽和曲目的模式识别receptors-evolved响应控制epithelium-colonising微生物群的需要。8
人类的免疫系统限制了微生物群在身体外部的自然环境和内陷:上皮细胞覆盖身体(如皮肤和粘膜)和肠道,严格来说,是一个遍历的空心管体与外部材料的涌入(饮食)。因此,微生物群占据了我们的身体和外部之间的接口,以及与环境的相互作用(包括饮食、阳光、沐浴、化妆品)交叉这个接口。同时微生物群是自我和非自我:这是我们生物学的一部分,但由飞速发展实体生理反应迅速,生态和进化时间尺度外部扰动的方式影响我们的表型(图1)。肠道微生物群已被证明影响多种生理过程,从肥胖/肥胖、能量代谢、血压控制、葡萄糖稳态、凝血风险甚至行为。在每种情况下,有机械的肠道微生物之间的关系,代谢产物生成和宿主受体和表型反应。进化的因素是至关重要的理解microbial-host交互的本质,扰动和健康后果,最终将需要理解和利用,以预防和治疗“现代”的疾病。
发展和微生物群:从受精到出生
在某些昆虫、细菌殖民卵囊在交配期间,和个人是孵化前殖民。9在哺乳动物中,immune-protected器官发生受精,子宫。然而,免疫保护意味着缺乏殖民,但不一定是不育。事实上,似乎有可能某些细菌细胞的子宫颈癌10可以进入的精子在受精和到达卵子受精时,植入或早期胚胎发育。无论如何,免疫力似乎排除建立微生物群落immune-protected器官。子宫、胎盘、胎儿血液出现空白的微生物群,尽管他们可能含有细菌的DNA或甚至一些孤立的活细菌。目前有一个争论关于是否存在细菌的DNA与不育的概念,但循环细菌DNA的存在,这样的血11或胎盘,12甚至零星存在活着的入侵者不展示生活的血液细菌微生物群,不挑战当前范式的不育immune-protected器官。可能会有短暂的“mini-sepsis”当活细胞进入血液后受伤,microabrasions或粘膜“泄漏”13包括瞬态菌血症由于刷牙14,但在健康个体,入侵者被吞噬细胞清除,而不是殖民和组装微生物群落。胎儿发育胎盘物种的繁殖是一个重要的时期,和妊娠期感染和炎症减少繁殖力和增加自发性早产的风险15日16无菌胎儿发育的概念,并对机制和功能的经胎盘的贩卖自由核酸。
孕产妇微生物群可能对胎儿造成的间接效应通过孕产妇等因素孕产妇免疫反应或微生物代谢物,穿过胎盘17日至19日或更多的间接通过胎儿可能调解表观遗传编程的因素,如饮食,20.压力21或神经内分泌曝光,22 - 24这也影响到母亲的微生物群。肠道25和阴道26与妊娠孕产妇微生物群的变化,这些变化是否有母亲或婴儿的适应价值仍然是未知的。有人建议,它们使胎儿获得能量从母亲的血液,更有效率,25或者butyrate-producing细菌可能维持肠道上皮细胞功能,促进免疫耐受的母亲。27
劳动力和出生代表第一个主要暴露于一个复杂的微生物群,是哺乳动物的原始微生物群代际转移的机制。祖先的脊椎动物(鸟类、爬行动物、翅片鱼),特别在哺乳动物中,单孔目动物,通过单个艾斯产卵cloaca-shared排泄和繁殖。胎盘类哺乳动物进化出单独的运河繁殖(阴道)排泄的粪便(肛门)和尿液(尿道),和产道总是邻近直肠尿道(但不是),提供一个有效的机制来代际阴道和肠道微生物的传播。chorioamniotic膜破裂允许接触婴儿的孕产妇阴道和会阴粪便微生物。实际上,长时间的劳动机会microbionts构成感染的风险。28婴儿天生出生时皮肤和口腔由孕产妇接种物和吞下这些微生物,29 30支持的观察DNA31日和活细菌31日胎粪。因此,我们从我们的母亲继承了原始的微生物群,祖母和进一步在母系行,微生物垂直传播扩展回到之前的祖先32(箱1)。原始培养液是否包含大多数微生物将培育的孩子,和孕产妇株移植婴儿的身体的哪些部分及其功能,父母、兄弟姐妹的贡献以及婴儿的微生物多样性33和现代实践在多大程度上减少代际传播,仍然没有被完全了解。剖腹产是产时抗生素在阴道分娩新生儿改变细菌殖民化。34
突出的共生功能体的进化
所有复杂的生命形式进化发生在对细菌,第一的地球上的生命形式。
人体携带的所有分支机构的代表生命之树(Animalia-Homo智人,原生动物、真菌、古生菌,细菌与微生物群)。
在一代又一代的人类微生物群已经转移,与母系行转移原始出生微生物群。
人类垂直传播导致了保护系统的信号在人类微生物群社区。
产后微生物群的发展
根据定义,胎盘类哺乳动物的胎盘发展,通过孕产妇阴道出生和喝母亲的奶在最初发展窗口中发生显著的变化。动物没有微生物群可以开发,通过无菌鼠的存在,老鼠,鸡和猪,但他们有异常表型和微生物群被认为是正常发育所必需的。先锋新生儿细菌微生物群的发展,免疫,在新生儿代谢、内分泌和神经系统。35 36在自然条件下,新生儿和微生物群开发策划时尚营养,免疫,荷尔蒙和生命起源以前的孕产妇牛奶效果单一食品复杂的生物制剂。37期间获得劳动力包括乳酸菌细菌消化乳糖,和其他人使用基质,是婴儿的消化(消化牛奶聚糖称为母乳寡糖,或hmo),38 39岩藻糖转移酶基因的多态性,比如FUT2,与选择性hmo对婴儿的影响微生物群组成,40这反过来会影响免疫疾病的易感性。41牛奶还包括尿素和草酸,两个人类新陈代谢的产物。为什么大自然等难以消化的分子在年轻的哺乳动物的饮食吗?有有益的微生物可以使用这些分子,如碳、氮或其它能源。母乳中的类型的聚糖可以塑造婴儿肠道微生物群和母乳的微生物组成,特别的双歧杆菌属物种。42发展的程度在新生儿大脑的感觉和运动功能严格哺乳是非凡的。最终,理解这一时期,牛奶聚糖和其他的功能分子,和他们选择的微生物,将了解人类发展的关键。
其他方面相关的微生物已经发展在产后发展包括维生素的合成。有可怜的维生素K扩散穿过胎盘屏障,43因此新生儿出生低维生素K的水平。44后,肠道细菌将提供K2或甲基萘醌类,和年长的孩子将消耗从蔬菜维生素k1的形式。维生素K是必要的凝血因子合成功能形式二世,七世,第九,X在肝脏。45通常临床医生认为新生儿维生素K-deficient,但再一次,从进化的角度来看,我们需要问为什么这个特质在进化过程中被选择。同样,人们认为婴儿纯母乳喂养可能会缺乏维生素B12由于缺少固体食物富含维生素。46它是否拥有适应价值或者是不适应吗?这个问题的答案是非常重要的,因为临床解释导致公共卫生措施影响数以百万计的婴儿,如推荐的维生素K提高新生儿。47之前,我们首先需要理解生物学我们定义病理场景和干预。许多研究需要确定适应,我们必须尊重,然后定义需要解决的不适应。
从出生是动态变化的微生物群的发展轨迹。出生后立即,似乎有一种肠道α多样性的减少48 49可能反映了底物的选择性压力约束的牛奶,1周的年龄,肠道微生物群已经非常类似于一个月大的婴儿。50在前6个月婴儿发展的选择压力下牛奶形成肠道微生物群落,其代谢产物促进外围监管t细胞生成。51细菌给无菌鼠诱导生产IgA生发中心(淋巴细胞)+B细胞。52细菌分子也诱导mucosa-associated肠道淋巴组织,通过toll样受体、形状和肠道Th-cell免疫介导的。53因此,抗原驱动启动/活化、分化和扩张天真的T细胞产生Th1和/或Th17效应细胞,54进入体循环和肠道,帮助破坏入侵的病原体。55GF动物始终表现出受损的派尔集合淋巴结补丁的发展,56减少了数量的辅助(Th) 1和Th17细胞,肠道t细胞的免疫反应主要由Th2细胞控制。57重要的是,失衡Th-cell反应GF老鼠可以逆转恢复微生物群。52Th17 /亚群参与的宽容和由microbionts如诱导幽门螺旋杆菌和同桌的梭状芽胞杆菌有关的细菌。58 59扰动,减少传输和人类细菌导致的早期殖民小肠Th17细胞数目减少。52环境变量也会影响微生物群,如兄弟姐妹的数量(有兄弟姐妹的孩子增加了肠道双歧杆菌catenulatum)和性(女孩拥有更高的肠道b . fragilis和乳酸菌种虫害比男孩)。60最后,有证据表明,长期的母乳喂养与降低超重的风险。61年
在大肠,结肠细菌可以殖民上皮粘膜,digesta粒子或悬挂在液相中自由生活。颗粒和液体殖民口述部分肠道的渡越时间。严格的哺乳期结束后,牙齿开始,宝宝的胃肠道系统已经成熟处理饮食固体postabsorptive网站和带来新的基质。这些固体改变条件后肠,选择对细菌种类与相关代谢活动和肠道微生物多样性的增加不断,直到至少3岁。62年这种多样性的增加可能反映了一个复杂的化学多样性的增加饮食和肠道免疫成熟的主机。
新固体饮食组件耐火材料近端肠道消化,比如一些淀粉和细胞壁多糖的植物来源,是由细菌发酵的大肠。产品,短链脂肪酸,在宿主代谢和免疫调节作用。丁酸有利影响,colonocytes作为能量来源,维持肠道上皮的完整性,63年支持Treg分化和驾驶抗炎反应,51如图所示用细菌丁酸生产商,如Faecalibacterium prausnitzii,,64年或通过直接补充丁酸老鼠。65年丙酸在外围也强化新创Treg-cell代。51醋酸丁酸和调节饱腹感,66 67与醋酸致胖。67年高拟杆菌和较低的产乙酸菌和产甲烷菌与减少体重增加有关。68年
代谢产品的融合产生的曲目肠道微生物生态系统的功能冗余的一个例子。功能冗余是一个公认的特质人类微生物群的成年人,69年导致高个人间的变化,重要的是,增加生态系统的弹性。冗余可能随着年龄的增加,至少在生命的前3年,当了多样性,62年但这一现象仍知之甚少。我们正在耗尽我们的祖先微生物多样性及其功能,这导致影响冗余,不利影响的弹性管理复杂的代谢的相互作用。
现代微生物群和现代疾病的干扰
工业城市社会极大地改变了人类的生活方式与传统社会,世界正变得越来越城市化了。的变化是复杂的,包括住房、城市规划、人力密度,房屋建筑,房屋的技术隔离环境,通风,饮食,服装,运动,个人护理产品和药品。理解变化与城市化进程需要一个多学科的方法,是很重要的,因为环境的突然变化可能会导致适应不良。城市化确实是与免疫和代谢疾病的风险增加,包括肥胖,近年来,行为障碍,炎症性肠病和哮喘,所有这些已经增加在最近几十年,70 - 73和减少肠道微生物群的多样性。62 74虽然人类遗传学影响主机开发以及微生物群的结构,75年环境因素对微生物群的影响是巨大的。实践大大损害传输和殖民的细菌在生命早期丰富在现代社会中,我们学会了从生态研究复合影响或移除高竞争种群减少α多样性,同时删除更多合作细菌(或多余的细菌)影响较小的多样性。选择性压力高收入国家中形成微生物特征可能包括产前及产后抗生素暴露,饮食抗菌素,牙膏,肥皂,甚至消费的氯化水。更改后的微生物生态系统扰动的方向取决于生态系统和并不总是意味着减少多样性。例如,扰动的微生物群的阴道和胃,自然的α多样性低、丰富度和均匀度增加。
增加疾病风险和微生物群之间的联系。肥胖风险已经流行病学与剖腹产分娩和早期抗生素暴露。73年肥胖小鼠的因果关系已被证明的证据,76年与人口规模的研究导致细菌的识别,当移植到小鼠生理对体重的影响。77年
生命早期微生物群的功能可能是关键在理解城市社会的慢性免疫性疾病的病因学和预防潜在的驻留的地方。在肠道,减少微生物群多样性降低韧性容量是一致的反弹后,则在抵抗病原体。在干净的城市环境中,环境卫生和疫苗减少殖民化的病原体,减少阻力可能不是一样重要,因为它是祖传的人类社会接触到更多的传染性挑战)。然而,随着扰动的复合效应产生的抗菌实践现代生活,失去弹性可能是重要的。此外,许多研究是需要理解的肠道微生物群作用的疫苗和免疫功效,疫苗提供给婴儿和儿童的时间,而且不仅仅是抗生素的影响,但其他药物78年在微生物群落结构。
妊娠期使用抗生素影响微生物群殖民化的婴儿。79年在美国,是一个在两个女人怀孕期间规定的抗生素或术语,beta-lactams、万古霉素、呋喃妥英、甲硝唑、克林霉素和磷霉素通常被认为是安全的。然而,抗生素前4 - 5天出生在窝老鼠改变肠道细菌的比例和影响肺淋巴细胞的发展。80年出生时缺乏母性微生物群接触,发生在剖腹产出生,导致改变婴儿的微生物群30 49在脂肪酸和胆汁酸代谢。60公式也改变了婴儿微生物群81年和瓶子的现代实践工作的母亲,母乳喂养而不是直接母乳喂养——也可能影响。这种做法需要冷藏或冷冻-解冻和加热母乳,并减少maternal-baby接触。这可能如何影响微生物传播尚未研究。因此,产前的复合效应,围产期和产后抗生素,剖腹产出生,配方奶粉喂养,减少皮肤的皮肤和mouth-breast婴儿和母亲之间的联系,广泛的新生儿沐浴和其他医院干预措施和建筑环境与自然环境,可能所有的计数和累积效应。
需要更多的信息来了解早期的微生物群的功能及其与后健康状况的关系。队列研究是目前正在进行的;ClinicalTrials.org显示17纵向临床试验干预和18没有干预,进行婴儿(表1)。
干预措施包括重要问题,如出生时接触阴道液体和肌肤接触,膳食补充益生菌,蛋白质,碳水化合物,强化乳,抗生素在早产婴儿。结果包括微生物群开发、噬菌体种群在开发期间,婴儿成长、尿代谢物,免疫档案,感染的发病率,小儿疝气的发展,乳糜泻和支气管肺的发育不良以及睡眠行为和神经发育。在人类因果关系研究是困难的,通常包括纵向随机临床试验,这是昂贵的,和在美国通常需要一个试验性新药(印第安纳州)食品和药物管理局(FDA)的批准,这增加了成本,复杂性和时间来研究。当然,需要更多的研究来确定再现性,安全性和早期修复C-section-born婴儿的好处,尤其是在随机对照研究的背景下解决得哮喘的风险,特异反应性和其他相关临床端点。
医学是人类的伟大发明之一,和它的拯救生命的能力推动大幅增加人类的寿命。医疗干预措施,如疫苗、抗生素和手术造成了极大地提高寿命。例如,抗生素治疗主要杀手包括腹泻疾病和肺炎和剖腹产保存这两个婴儿和母亲,配方滋养和补充孩子不能母乳喂养。然而,这些干预措施成本被低估,随之而来的过度使用和滥用。这样成本时才合理的干预是必要的。实践的变化只会逮捕当前的趋势,和修复工作将减少干预所需的成本。识别“时”和“是什么”,干预措施的时机和广度的影响特定的微生物物种和品种,如果我们要有效地干预至关重要。修复工作应该仔细考虑,权衡风险和潜在的好处。例如,恢复剖腹产新生儿出生的新生儿微生物群与孕产妇阴道液体82年引发了担忧,新生儿感染的风险通过阴道接触吗83 84(见也服用注意https://www.acog.org/Clinical-Guidance-and-Publications/Committee-Opinions/Committee-on-Obstetric-Practice/Vaginal-Seeding),虽然这种接触是自然和守恒的哺乳动物在数百万年的进化,只有坚实的科学示范的健康益处将铺平了道路的实践成为标准的临床实践。修复方法也承诺抵消改变微生物之间的关系可成功治疗儿童癌症和随之而来的持久炎性疾病的风险增加。85年
创建一个合成母乳
研究生命起源以前的人类母亲和益生菌功能奶可能导致synbiotic的设计公式,尊重孩子的发育生物学和一个健康的婴儿肠道,但坦率地说,这将需要数年才能产生一个适当生物合成母乳,包括生理变化和发展水平的聚糖(hmo),激素,细胞和抗体。我们远非那里,但最初的努力已经开始与丹麦生物技术Glycom N - Acetyl-D-Neuraminic酸添加到公式。86年理解牛奶聚糖的共同进化,免疫系统和肠道细菌在婴儿期哺乳动物可能会提供一个平移模式调制的肠道微生物群。
研究生命起源以前的人类母亲和益生菌功能奶可以提供一个重要的信息基础设计synbiotic公式,尊重孩子的发育生物学,开一个健康的婴儿肠道。我们远非那里,但最初的努力已经开始与丹麦生物技术Glycom添加N - Acetyl-D-Neuraminic酸配方,86年当然,牛奶是远远超过和含有聚糖(hmo),激素和抗体。最近的一次口服synbiotic准备的乳杆菌和fructooligosaccharide导致农村印度新生儿减少新生儿败血症。87年了解牛奶聚糖的共同进化,免疫系统和肠道细菌在婴儿期哺乳动物可能在婴儿和改善人类健康至关重要的调制提供了一个平移模型肠道微生物群。
修复的母亲手出下一代微生物群
冻结的思想健康的凳子和使用抗生素治疗后的恢复尚未实现,但似乎生态合理。婴儿可能他们predisease微生物群恢复,和成人,尤其是女性,扮演着特别重要的角色在人类微生物群传染给下一代。需要提供的服务公司,经常让家庭商店越来越多的婴儿微生物群,为了这个目的;self-transplant,目前尚不清楚需要什么从美国食品药品监督管理局等监管机构。
健康的微生物是什么?
个人巨大的微生物群的分类内容不同,甚至同一个人随着时间的推移会出现截然不同的从自己的前表示。功能冗余的描述健康的微生物极其复杂,因为不同的分类配置文件可能导致生态系统具有类似的行为。还不清楚是否“正常”的人口意味着健康,因为健康最优可能上下文相关的人口和个体的平均微生物也可以瘦20岁,有一半的人将成为慢性病患者70岁,真的健康吗?10在亚洲地区健康儿童的研究显示,肠道微生物群的构成实质性的变化,但有一个明显的南北模式主要类群,可能与不同层次的社会经济现代化和市场整合。88年因此,我们还不知道的关键特性是什么健康的微生物,超出了描述性的作文,正是身体网站:葡萄球菌、链球菌、放线菌、韦永氏球菌属、梭菌属、Porphyromonas或梅毒物种在口腔89年共同的生活方式,环境和遗传因素发挥作用;90年不动杆菌和Aeribacillus在眼球表面,假单胞菌盖子边缘和结膜;91年放线菌(棒状杆菌科和丙酸杆菌科Firmicutes-mostly Staphylococcaceae,拟杆菌和皮肤变形菌门,92年亲脂性的生物如丙酸菌属种虫害和真菌细胞死亡种虫害的更高密度的皮脂腺(脸或回来),93 94厚壁菌门和拟杆菌门,包括拟杆菌,普氏菌,瘤胃球菌属、双歧杆菌属、链球菌、肠杆菌科、肠球菌、乳杆菌,VerrucomicrobiaAkkermansia和热点Methanobrevibacter smithii在胃肠道粘膜表面,95 - 100和乳酸菌种虫害的女性生殖道。101 - 105无处不在的“核心”占主导地位的新陈代谢69年与的可变性niche-specific低丰富的功能,其中许多仍然uncharacterised。一个可能的方法来人类微生物组变化和疾病风险的复杂性是获取纵向数据从多个军团在全球研究的受试者患任何疾病在他们的寿命被排除在外,只和健康受试者(缺乏疾病表型)。在肠道等生态系统多样性的程度是一个代表健康。在人类一代又一代来自发展中国家的移民失去多样性,随着他们的发展西化的生活方式和疾病。106年
在儿童中,我们迫切需要前瞻性研究,评估微生物在人口健康个体成熟,正如我们正常化儿童身高和体重的成熟,然后比较那些疾病states-essentially发展中微生物的生长曲线。为这些物理属性一样,正常发育异常可以被探测到的知识。研究人类现在使用这种方法表明,可以认识到疾病的影响,例如,营养不良107年和扰动的影响,如剖腹产或抗生素暴露。医生已经开始使用成熟在病理状态的概念,如在接受骨髓移植或粪便移植来治疗梭状芽孢杆菌感染预测谁会更成功的结果。
专注于功能,而不是分类群,可能在解决了一些重要的研究和临床问题,但可能并不适用于其他人,因为每个应变传递函数的组合,在多次选择压力下,因此很难确定哪些组件的生态系统可以操作没有意想不到的后果。了解微生物的动态和影响可能类似于预测天气变化。我们可以看到一些一般性的概述,帮助我们为期三天的预测,但是当我们试图预测更远,系统的复杂性了可用的工具。因为这是一个年轻的领域,随着知识的增长和工具变得更加精炼,我们分类和预测的能力会相应增长。
引用
脚注
贡献者MGD-B协调努力审查和所有作者写的手稿。
资金作者并没有宣布具体资助这项研究从任何公共资助机构,商业或非营利部门。
相互竞争的利益MGD-B, MJB和RK CommenSe的科学顾问委员会的成员。CommenSe RK报告个人费用生物群,普罗米修斯,Metagenics和Genentech外提交工作。MJB报告杜邦营养顾问职位,宝洁(Procter & Gamble),种子,Ubiome,在提交工作。这份出版物不认可任何商业产品。
病人的同意不是必需的。
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