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  • Dysosmobacter welbionis新孤立的人类共生的细菌在老鼠身上防止食源性肥胖和代谢紊乱

条文本

菜单条
肠道微生物群
原始研究
Dysosmobacter welbionis是人类的新孤立共生的细菌在小鼠预防食源性肥胖和代谢紊乱
  1. Tiphaine勒罗伊1,
  2. 艾米莉摩恩德哈泽1,
  3. 马提亚·户1,
  4. 阿德里安·Paquot2,
  5. 鲁迪Pelicaen1,
  6. 马里昂雷尼埃1,
  7. 克拉拉Depommier1,
  8. 席琳Druart1,
  9. 含有杏仁的埃弗拉德1,
  10. 多米尼克•maite3,4,
  11. 娜塔莉M Delzenne5,
  12. 罗兰B Bindels5,
  13. 玛丽·德·Barsy3,4,
  14. 奥黛丽Loumaye3,4,
  15. 米歇尔·P何曼思3,4,
  16. 让·保罗·Thissen3,4,
  17. 莎拉Vieira-Silva6,7,
  18. 格温Falony6,7,
  19. 珀斯Raes6,7,
  20. 朱里奥克Muccioli2,
  21. 帕特里斯·D Cani1
  1. 1鲁汶药物研究所(LDRI),代谢和营养研究小组(MNUT)、隆卓越生命科学和生物技术(WELBIO) UCLouvain,大学catholique de鲁汶,布鲁塞尔、比利时
  2. 2鲁汶药物研究所(LDRI),生物分析法和药理生物活性脂质研究小组(BPBL) UCLouvain,大学catholique de鲁汶,布鲁塞尔、比利时
  3. 3生物研究所实验等倩碧(IREC),极艾丁UCLouvain,大学catholique de鲁汶,布鲁塞尔、比利时
  4. 4的内分泌和营养,倩碧大学医疗St-Luc,布鲁塞尔、比利时
  5. 5鲁汶药物研究所(LDRI),代谢和营养研究小组(MNUT) UCLouvain,大学catholique de鲁汶,布鲁塞尔、比利时
  6. 6微生物学和免疫学实验室的分子细菌学、部门,君威研究所KU鲁汶,鲁汶、比利时
  7. 7微生物学中心,VIB,鲁汶、比利时
  1. 对应到鲁汶药物研究所,帕特里斯·D Cani教授WELBIO,新陈代谢和营养,UCLouvain,大学catholique de鲁汶大道e . Mounier 73 B1.73.11 b - 1200,布鲁塞尔,比利时;patrice.cani在{}uclouvain.be

文摘

客观的调查的丰富和流行Dysosmobacter welbionisJ115T,小说butyrate-producing细菌隔绝人类肠道在一般人群和主题与代谢综合征。研究这种细菌对宿主的影响使用食源性肥胖及糖尿病老鼠的新陈代谢。

设计我们分析了存在和大量的细菌在11 984例使用四个人类军团(即人类微生物组项目,美国的项目,佛兰德肠道菌群项目和Microbes4U)。然后,我们测试了每日口服填喂法与生活的影响d . welbionisJ115T新陈代谢和几个特征的肥胖、糖尿病、炎症和糖尿病大鼠脂质代谢在肥胖/。

结果这个新发现的细菌中发现62.7%的健康人口的-69.8%。引人注目的是,在人类肥胖与代谢综合征,大量的Dysosmobacter属关联与体重指数、空腹血糖和糖化血红蛋白。与生活在老鼠中,补充d . welbionisJ115T与巴氏杀菌,但不是细菌,部分抵消食源性肥胖发展,脂肪量增加,胰岛素抵抗和白色脂肪组织肥大和炎症。此外,生活d . welbionisJ115T政府可以保护小鼠免受褐色脂肪组织炎症与线粒体数量和non-shivering产热增加。这些影响发生在小对小鼠肠道菌群组成的影响。

结论这些结果表明,d . welbionisJ115T直接和有益影响宿主代谢和是一个强有力的候选人为下一代的发展有益的细菌针对肥胖和相关的代谢疾病。

  • 肥胖
  • 益生菌
  • 肠道微生物

数据可用性声明

数据在公共、开放访问存储库。合理的请求数据。所有数据都包含在相关研究文章或作为补充信息上传。所有数据和原始数据生成和/或分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。16 s rRNA基因测序原始序列的老鼠研究可以按顺序读取存档数据库访问PRJNA606762加入代码。FGFP的原始16 s数据队列在欧洲Genome-Phenome存档(https://ega-archive.org/加入)。EGAS00001004420, Microbes4U加入群组下不。EGAS00001003585。高分子聚合物,健康人类受试者群体从人类微生物组项目数据门户(下载https://portal.hmpdacc.org/)。

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

这是一个开放的分布式条依照创作共用署名非商业性(4.0 CC通过数控)许可证,允许别人分发,混音,适应,建立这个工作非商业化,和许可他们的衍生产品在不同的协议,提供了最初的工作是正确地引用,给出合适的信用,任何更改表示,非商业使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2020 - 323778

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    本研究的意义

    已知在这个问题上是什么?

    • 许多从人类肠道细菌仍有待确定。

    • 绝大多数的细菌被测序方法从来没有培养。

    • 一些细菌已被证明是积极的还是消极的代谢健康但很少进行临床前研究,然后在人类研究中验证。

    有什么新发现吗?

    • Dysosmobacter welbionis新孤立共生的细菌中发现70%的普通人群。

    • d . welbionis与身体质量指数(BMI)呈负相关,glycaemia和糖化血红蛋白与代谢综合征在超重和肥胖的主题。

    • 老鼠对待生活d . welbionisJ115T部分防止食源性肥胖,脂肪量增加,改善糖耐量,降低胰岛素抵抗。

    • 生活d . welbionisJ115T减少白色脂肪组织肥大和炎症一起增加褐色脂肪组织的线粒体数量和non-shivering生热作用。

    • 巴氏灭菌法的d . welbionisJ115T破坏它的有利影响。

    它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?

    • 这些发现表明,d . welbionisJ115T是下一代有益的细菌,应该比肥胖和糖尿病在其他临床研究范式。这种细菌应该是测试人类对宿主代谢为其积极作用。

    介绍

    肠道菌群组成和功能变化的影响宿主的生理通过影响代谢,免疫、衰老和行为。1 2肠道菌群主要是研究文化无关的方法基于粪便DNA测序等16 s rRNA基因测序或宏基因组测序。这些观察性研究提供了初步的证据之间的关联的肠道微生物群组成和/或功能和病理生理学。3 - 5然而,从因果关系为特定类群协会需要越来越多的细菌纯培养的兴趣。尽管大规模努力培养以前未耕作的原核的人类肠道微生物群的成员,6 - 10最近的估计表明,它至少包含4664种,其中只有1332人培养代表。7此外,特定物种的影响肥胖和代谢紊乱相关的发展已经证明只有少数的物种。例如,它已经表明,应变的无菌鼠的殖民化肠杆菌属下水道高脂肪饮食加剧肥胖和胰岛素抵抗(HFD)11和补充传统的老鼠Bilophila wadsworthia加剧葡萄糖耐受不良,肝脂肪变性HFD没有对体重的影响。12相反,一个有益的其他细菌的影响已经观察到:政府的Anaerobutyricum soehngenii(原指定为真细菌hallii遗传性肥胖L2-7) /糖尿病小鼠增加能量消耗和减少肥胖。13在人类中,答:soehngenii管理与改善外围的胰岛素敏感性有关。14殖民的无菌鼠微生物群的肥胖人的水平较低Christensenellaceae修改与Christensella minuta减少在受体小鼠肥胖。15在2013年,我们显示Akkermansia muciniphila抵消食源性肥胖和相关疾病,如葡萄糖耐受不良,胰岛素抵抗和啮齿动物的肝脂肪变性。16之后,我们证明了细菌生存能力不需要保持其促进健康的属性,如巴氏杀菌答:muciniphila活细菌一样有效。17值得注意的,我们证明了答:muciniphila也当为超重和肥胖的人类有益。18上述例子表明特定细菌的丰度之间的相关性在人类军团19和临床变量可以成功地翻译在动物模型中有益的或有害的影响。然而,需要从相关因果关系。事实上,我们发现Subdoligranulumspp有密切关系答:muciniphila和代谢健康,或增加膳食纤维或二甲双胍干预管理在许多人类军团。20.然而,治疗小鼠Subdoligranulum variabile没有提高食源性代谢紊乱,20.从而加强了直接挑战迫切需要真正的生理相关观测的重要性。

    我们最近孤立和描述了小说Ruminococcaceae物种:Dysosmobacter welbionis。21这种细菌是没有培养密切相关的物种一直缺乏相关:Oscillospira guillermondii。22在目前的研究中,我们旨在解读是否d . welbionis影响宿主的代谢健康。首先,我们测量的相对丰度和患病率d . welbionis粪便微生物群的普通人群使用几组(即人类微生物组计划(HMP),美国的项目(AGP),佛兰德肠道菌群项目(FGFP)和Microbes4U)。18 - 23日我们发现d . welbionis丰富的关联与身体质量指数(BMI)和glycaemia禁食。然后,我们表明,补充的d . welbionis应变J115THFD-fed老鼠减少体重和脂肪量增加。这是与改善葡萄糖稳态和non-shivering产热增加,耦合到一个更高的褐色脂肪组织线粒体的数量(蝙蝠)。

    结果

    患病率和丰富的d . welbionis在人类微生物群

    我们最近从人类粪便属于分离出一个新物种Ruminococcaceae家庭,我们叫d . welbionis。21这是第一种隔绝这一新属。21除了小说的描述属的分类学利益和物种,它出现d . welbionis几个密切相关类群与低体重有关。的确,d . welbionis已经有92%的16 s rRNA无教养的物种基因序列相似吗o . guillermondii与瘦相关一再被人类研究基于粪便微生物群测序。22此外,Anaerotruncus属,也属于Ruminococcaceae家庭,也负相关猪和人类的体重。27 28考虑到分类的距离d . welbionis通过这些类群,我们试图解读之间的关系Dysosmobacter丰富的肠道菌群与宿主的健康。

    我们首先研究了是否d . welbionis存在于一般人群。为了这个目标,我们使用几个独立军团等高分子聚合物,25的AGP23日24和FGFP。2616 s rRNA基因序列的基础上d . welbionisJ115T,这个序列变异的发生率62.7%,0% - -3.9%的相对丰度范围HMP组(n = 161)。AGP组(n = 9511)的患病率是69.8%的相对丰度范围0% - -9.2%。最后,变异序列中检测出65.9%的个体的横断面FGFP (n = 2259)的相对丰度在0%至0.9%之间不等。

    我们进一步探讨这种细菌是否与BMI在肥胖受试者或任何特定的代谢标记使用之前招聘的53个非糖尿病,胰岛素抵抗和超重或肥胖者:Microbes4U队列。18使用Dysosmobactergenus-specific引物,我们量化它的粪便DNA Microbes4U队列。Dysosmobacterspp发现凳子的所有个人和总微生物群的范围在0.00035%至2.7%之间,平均为0.75%,对应于一个1.7×10的范围52.0×109平均为5.9×108每克粪便细菌(图1)。

    Dysosmobacter spp correlates negatively with BMI in humans. (A) Pearson’s correlation matrix between Dysosmobacter spp abundance in the faecal microbiota and clinical variables in the Microbes4U cohort. *P<0.05. (B) Dysosmobacter spp relative abundance in the faecal microbiota of a cohort of overweight and obese humans. (C) Dysosmobacter spp concentration in stool samples from a cohort of overweight and obese humans. (D) Pearson’s correlation between Dysosmobacter spp relative abundance and BMI. (E) Pearson’s correlation between Dysosmobacter spp absolute concentration and BMI. (F) Pearson’s correlation between Dysosmobacter spp concentration and fasting blood glucose. (G) Pearson’s correlation between Dysosmobacter spp. and glycated haemoglobin. Results are represented as dot-plots with median for figure parts B,C. BMI, body mass index; HbA1c, glycated haemoglobin.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    Dysosmobacterspp与BMI在人类的某种关联。(一)之间的皮尔逊相关矩阵Dysosmobacterspp丰富的粪便微生物群和临床变量Microbes4U队列。* P < 0.05。(B)Dysosmobacterspp相对丰富的粪便微生物群的超重和肥胖的人类。(C)Dysosmobacterspp浓度在粪便样本从一群超重和肥胖的人类。皮尔森(D)的相关性Dysosmobacterspp相对丰度和BMI。皮尔森(E)的相关性Dysosmobacterspp绝对浓度和BMI。皮尔森(F)的相关性Dysosmobacterspp和空腹血糖浓度。皮尔森(G)的相关性Dysosmobacter种虫害和糖化血红蛋白。结果表示为与中位数dot-plots图部分B, C。体重指数、体重指数;糖化血红蛋白、糖化血红蛋白。

    有趣的是,在Microbes4U队列、相对和绝对的Dysosmobacter与BMI spp负相关,而绝对丰富的Dysosmobacterspp负相关与空腹血糖和糖化血红蛋白(HbA1c) (图1 a, d,在线补充表S1)。这表明,Dysosmobacter属可能防止肥胖和肥胖相关葡萄糖代谢改变。

    d . welbionisJ115T防止食源性肥胖老鼠体内

    在第一个实验中,我们发现填喂法高脂肪饮食(HFD)每天喂养小鼠,刚做好的d . welbionisJ115T(1.0×109可培养的,每天活细菌和每只老鼠)6周(HFD J115-fresh集团)减少HFD-induced体重增加了29%(即1.5克)(图2一个)。然后,我们调查的可行性d . welbionisJ115T影响其抗肥胖效果。杀死d . welbionisJ115T使用巴氏灭菌法(30分钟在70°C)完全废除其有利影响体重和脂肪量增加(图2 b, C)。然后,我们测试是否治疗小鼠生活d . welbionisJ115T更长一段时间(13周)可以保持其有利影响。我们发现生活d . welbionisJ115T仍活跃在冻结在海藻糖(1.0×109可培养的,每天活细菌和每只老鼠)和深刻HFD-induced体重增加和减少脂肪量获得比HFD-fed 13周后小鼠治疗(图2 d, E)。这与在肠系膜的重量显著减少,皮下(腹股沟)和附睾脂肪堆积(图2 f)。不影响观察老鼠的几个肌肉的重量(在线补充图S1)。值得注意的是,治疗小鼠剂量低于1.0×109活细菌(108)没有好处(在线补充图S2)。

    Live Dysosmobacter welbionis J115T prevents diet-induced obesity in mice without major alterations of the faecal microbiota composition. (a) Body weight gain of mice fed a HFD and treated during 6 weeks by daily oral gavage with 1.0×109 colony forming units (cfus) of freshly prepared D. welbionis J115T (HFD J115-fresh) and mice fed a control diet or a high-fat diet (HFD) and treated by daily oral gavage with vehicle. (B,C) Body weight and fat mass gain of mice treated during 10 weeks by daily oral gavage with live D. welbionis J115T frozen in trehalose (1.0×109 cultivable, live bacteria per day and per mouse) and fed a HFD (HFD Live J115) or pasteurised D. welbionis J115T (HFD pasteurised J115) (1.0×109 heat-killed bacteria per day and per mouse) and mice fed a HFD and treated by daily oral gavage with vehicle. (D,E) Body weight and fat mass of mice treated during 13 weeks by daily oral gavage live D. welbionis J115T frozen in trehalose (1.0×109 cultivable, live bacteria per day and per mouse) and fed a HFD (HFD Live J115) and mice fed a control diet or a HFD and treated by daily oral gavage with vehicle. (F) Mesenteric, subcutaneous (inguinal) and epididymal fat pads weight at the end of the 13-week period. (G) Principal coordinates analysis of the microbiota composition of experiment 2. Mice microbiota were clustered and the centre of gravity computed for each group. (H) Relative abundance of the bacterial genera significantly altered by HFD or live D. welbionis J115T treatments. (I) Cladogram representing mice microbiota with white clade markers highlighting bacterial groups significantly more abundant in control mice than in HFD mice, black clade markers markers highlighting bacterial groups significantly more abundant in HFD mice than in control mice and light blue clade markers highlighting bacterial groups significantly increased (circle) or decreased (square) by live D. welbionis J115T administration in HFD-fed mice as assessed by figure part H. (J) Dysosmobacter spp concentration estimated by quantitative PCR in the caecal content of the mice. Number of mice per group: 10–12. Data were analysed using one-way analysis of variance (ANOVA) followed by Tukey’s post hoc test for figure parts A, F and J and two-way repeated measures ANOVA for figure parts B–E. Data were analysed using Kruskal–Wallis test followed by Dunn’s pairwise multiple comparison procedure for H–I. *q<0.05; **q<0.01; ***q<0.001. Results are represented as dot plots and bar plots with mean±SEM for figure parts A, F and J, and as boxes and whiskers (first quartile, median and third quartile) for figure part H. In figure parts B–E *q < 0.05; **q<0.01; ***q<0.001 for HFD versus HFD Live J115 comparisons and ¤¤¤q<0.001 for control versus HFD comparisons. In figure part C, #p=0.06. HFD, high-fat diet.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    生活Dysosmobacter welbionisJ115T防止食源性肥胖小鼠没有重大改变的粪便微生物群组成。(一)体重增加老鼠HFD和治疗6周期间每日口服填喂法为1.0×109刚做好的集落形成单位(cfu)d . welbionisJ115T(HFD J115-fresh)和一个控制饮食的老鼠或高脂肪的饮食(HFD)和通过与车辆每日口服填喂法治疗。(B, C)治疗组小鼠的体重和脂肪量增加10周期间每日口服填喂法与生活d . welbionisJ115T冻结在海藻糖(1.0×109可培养的,每天活细菌和每只老鼠)和美联储HFD (HFD住J115)或巴氏杀菌d . welbionisJ115T(HFD巴氏杀菌J115) (1.0×109heat-killed细菌每天和每只老鼠)和老鼠HFD和治疗,每日口服填喂法与车辆。(D, E)治疗组小鼠的体重和脂肪量在13周每日口服填喂法d . welbionisJ115T冻结在海藻糖(1.0×109可培养的,每天活细菌和每只老鼠)和美联储HFD (HFD住J115)和一个控制饮食的老鼠或HFD和车辆被每日口服填喂法。(F)肠系膜,皮下(腹股沟)和附睾脂肪垫重量的13周。(G)的微生物群组成的主坐标分析实验2。小鼠微生物群集群和重心计算每组。(H)的相对丰度细菌属显著改变HFD或生活d . welbionisJ115T治疗方法。(I)进化分枝图代表微生物群与白老鼠进化枝标记高亮显示细菌群体更丰富的控制比HFD老鼠,老鼠进化枝黑色标记标记高亮显示细菌群体更丰富HFD老鼠比控制老鼠和浅蓝色的进化枝标记高亮显示细菌组显著增加(圆)或减少(广场)d . welbionisJ115T政府在HFD-fed老鼠如图部分评估h . (J)Dysosmobacter定量PCR spp浓度估计的盲肠的内容的老鼠。每组的老鼠数量:10 - 12。数据分析使用单向方差分析(方差分析)其次是图基的事后测试图部分,F和J和双向图中部分重复测量方差分析。数据分析利用克鲁斯卡尔-沃利斯检验其次是邓恩的成对多重比较程序设定h。* q < 0.05;* * q < 0.01;* * * q < 0.001。结果被表示为点阴谋和酒吧情节与均值±SEM图部分,F和J,盒子和胡须(第一四分位数、中位数和第三四分位数)图h .一部分图部分抵扣* q < 0.05;* * q < 0.01;* * * q < 0.001 HFD和HFD住J115比较和¤¤¤q < 0.001为控制和HFD比较。 In figure part C, #p=0.06. HFD, high-fat diet.

    d . welbionisJ115T补充了小对小鼠肠道菌群组成的影响

    调查如果防范HFD-induced体重增加是一个直接的影响d . welbionisJ115T或肠道菌群生态系统改造的结果,我们分析了小鼠盲肠的微生物群组成的16 s rRNA基因扩增子测序。主坐标分析基于普遍UniFrac不同矩阵表示,HFD深刻影响的整体组成的生态系统。的微生物群HFD老鼠和HFD老鼠接受生活d . welbionis是非常相似的(图2 g)。丰富,辛普森和香农的α多样性指数之间的相似三组(在线补充图S3)。我们发现31操作分类单位(辣子鸡)之间有显著不同的相对丰度两个或两个以上的老鼠组(图2 h,我)。

    类杆菌家庭以及Alistipes,Ruminoclostridium,Tyzerella和不明身份的Lachnospiraceae属HFD而增加了Erysipelotrichaceae家人一起RikenellaceaeRC9肠道组和Muribaculum属被HFD降低与对照组相比(图2我)。2辣子鸡的相对丰度增加了HFD和恢复控制饮食小鼠的水平d . welbionisJ115T治疗:辣子鸡11和16,属于Ruminoclostridium和Alistipes分别属。辣子鸡54和71年有关拟杆菌和Ruminoclostridium属,分别增加,减少了生活d . welbionisJ115T治疗但没有受到饮食的影响。定量PCR (qPCR)表示d . welbionis没有出现在未经处理的小鼠和达到2.3×108细菌每克盲肠的内容(对应于0.76%的微生物群)在老鼠身上迫使美联储与生活d . welbionisJ115T(图2 j)。d . welbionisJ115T没有持久地移植小鼠肠道中没有检测到任何老鼠的粪便在冲刷时间的3天(在线补充图S3)。

    d . welbionisJ115T稍微影响肠道形态而不影响吸收的功能

    作为Dysosmobacterspp不是特定病原体的肠道微生物群中发现免费的老鼠,我们寻求确认d . welbionisJ115T政府由小鼠耐受性良好。没有炎症的迹象是组织学检查观察小鼠空肠的对待生活d . welbionisJ115T(图3一)。这是支持的测量的相对肠道的炎性标记物的表达在不同的领域(在线补充图S3),没有有害影响肠道屏障标记(如抗菌肽,粘液生产和紧密连接蛋白)(图3 b)。生活d . welbionisJ115T政府稍微减少在空肠绒毛高度(542.7 vs 482.3µm q = 0.024),但隐窝的深度并不影响(图3 c)。绒毛高度的减少可能会导致减少吸收表面,影响能量吸收,会加速运输的时间。然而,测量和计算运输时间和饮食的膳食热量吸收百分比表明这些参数影响生活d . welbionisJ115T管理局(图3 d e)。我们的研究结果表明,活下去d . welbionisJ115T被老鼠和良好的耐受性没有改变肠道生理。

    Live Dysosmobacter welbionis J115T moderately alters gut physiology. (A) Representative H&E-stained pictures of the jejunum. Scale bar=100 µm. (B) Relative expression of genes related to gut barrier function in the jejunum. (C) Mean crypts and villi’s height in the jejunum. (D) Transit time. (E), Percentage of calories absorbed from the food. Number of mice per group: 10–12. Data were analysed using one-way analysis of variance followed by Tukey’s post hoc test for figure part B. *q<0.05; ***q<0.001. Results are represented as bar plots with mean±SEM for figure parts B–D and dot plots and bar plots with mean±SEM for figure parts C–E. HFD, high-fat diet.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    生活Dysosmobacter welbionisJ115T适度改变肠道生理。(一)代表H&E-stained空肠的照片。酒吧= 100µm规模。(B)基因的相对表达与肠粘膜屏障功能,在空肠。(C)意味着隐窝和空肠绒毛的高度。(D)运输时间。(E),比例从食物吸收的热量。每组的老鼠数量:10 - 12。数据分析使用单向方差分析之后,图基的事后测试图部分b * q < 0.05;* * * q < 0.001。 Results are represented as bar plots with mean±SEM for figure parts B–D and dot plots and bar plots with mean±SEM for figure parts C–E. HFD, high-fat diet.

    d . welbionisJ115T减少脂肪组织扩张HFD和改善血糖控制

    较低的肥胖观察生活d . welbionisJ115T政府与更好的葡萄糖耐受口服葡萄糖耐量试验(OGTT)期间,与快回到基线血糖水平初始血糖峰值之后15分钟后葡萄糖管理局(图4 a, B)。这是相关显著降低空腹胰岛素水平和降低胰岛素抵抗指数(图4 c, D)。此外,老鼠补充了生活d . welbionisJ115T血浆瘦素、抵抗素水平明显低于未经处理的小鼠HFD-fed (图4 e, F)。类似的趋势观察等离子glucose-dependent insulinotropic多肽(GIP)和纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1)水平(图4 g, H)。相反,血浆脂质治疗(不修改的在线补充图S1)。

    Live Dysosmobacter welbionis J115T reduces adipose tissue expansion and inflammation on high-fat diet (HFD) and improves altered metabolic profile. (A) Plasma glucose profile and (B) mean area under the curve measured during an oral glucose tolerance test (OGTT). (C) Plasma insulin measured 30 min before and 15 min after glucose administration during the OGTT. (D) Insulin resistance index. (E) Leptin, (F) resistin, (G) glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and (H) plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) plasma levels after a 6 hours fasting period. (I) Representative H&E-stained pictures of subcutaneous and mesenteric adipose tissues (SAT and MAT, respectively). Scale bar=100 µm. (J) Adipocytes diameter (µm) distribution in the SAT. (K) Adipocytes diameter (µm) distribution in the MAT. (L) Relative expression of genes related to lipid metabolism in the SAT. (M) Relative expression of genes related to inflammation and immune system in the SAT. Number of mice per group: 9–12. Results are represented as dot plots and bar plots with mean±SEM for figure parts B–H and as bar plots with mean±SEM for figure parts L and M. Data were analysed using one-way analysis of variance (ANOVA) followed by Tukey’s post hoc test for figure parts B–H, L and M and two-way repeated measures ANOVA for figure parts A, J and K. *q<0.05; **q<0.01; ***q<0.001 for HFD versus HFD Live J115 comparisons and ¤¤q<0.01 control versus HFD, ¤¤¤q<0.001 for control versus HFD comparisons. HFD, high-fat diet.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    生活Dysosmobacter welbionisJ115T高脂肪饮食上减少脂肪组织扩张和炎症(HFD),改善代谢改变形象。(一)血浆葡萄糖概要文件和(B)意味着曲线下的面积测量在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。(C)血浆胰岛素测定30分钟之前和糖政府在OGTT后15分钟。(D)胰岛素抵抗指数。(E)瘦素、抵抗素(F), (G) glucose-dependent insulinotropic多肽(GIP)和纤溶酶原激活物(H) inhibitor-1 (PAI-1)等离子体水平后6小时禁食时期。(我)代表H&E-stained皮下的照片和肠系膜脂肪组织(分别坐在和垫)。酒吧= 100µm规模。(J)脂肪细胞直径(µm)分布在SAT。(K)脂肪细胞直径(µm)分布在垫子上。(L)脂类代谢相关基因的相对表达坐。(M)相对与炎症相关的基因表达和免疫系统坐。每个组的老鼠数量:9 - 12。结果被表示为点阴谋和酒吧情节与均值±SEM图部分b - h和酒吧的阴谋与均值±SEM图部分L和M .数据分析使用单向方差分析(方差分析)其次是图基的事后测试b - h图部分,L和M和双向图部分重复测量方差分析,J和k * q < 0.05;* * q < 0.01; ***q<0.001 for HFD versus HFD Live J115 comparisons and ¤¤q<0.01 control versus HFD, ¤¤¤q<0.001 for control versus HFD comparisons. HFD, high-fat diet.

    d . welbionisJ115T补充与减少脂肪细胞直径和降低脂肪组织炎症

    肥胖与脂肪细胞肥大、脂类分解受损和炎性表型,造成不良adipokine分泌,胰岛素抵抗和异位脂肪沉积。因此,我们测量皮下脂肪组织中脂肪细胞直径(坐)和肠系膜脂肪组织(垫)通过组织学和图像分析(图4我)。d . welbionisJ115T治疗的比例显著增加小脂肪细胞直径(≤50µm)和减少的比例大脂肪细胞在坐(直径≥70µm) (图4 j)。这种效应更加明显在垫(图4 k)。

    d . welbionisJ115T增加脂类分解标志物的表达与白色脂肪组织的炎症标志物表达发生改变

    生活小脂肪细胞大小d . welbionisJ115T治疗小鼠与总体脂质代谢脂肪不易存储。事实上,脂肪酸运输蛋白4 (Fatp4),参与脂肪酸从血液中吸收,少两倍坐在治疗小鼠表达(图4 l)。反之,基因参与脂类分解和脂肪酸动员,如脂肪甘油三酯脂肪酶(Atgl)和激素敏感脂肪酶(奥软),更表现在治疗小鼠比坐在HFD老鼠。此外,相对促炎细胞因子的表达Tnfα和巨噬细胞浸润几个标记等Cd68,Cd163,Cd11b和枸杞多糖增加HFD和减少了生活d . welbionisJ115T补充,而其他一些标记没有影响(图4米)。

    d . welbionisJ115T抵消HFD-induced改变和增加线粒体在蝙蝠数量

    肩胛间的蝙蝠的重量与生活HFD-fed老鼠的补充d . welbionisJ115T明显低于一个HFD-fed老鼠甚至略低于控制饮食喂养小鼠(图5一个)。组织学分析表明,蝙蝠HFD引发的扩张与脂滴的大小和增加一个单房的,白色的像的脂肪细胞(图5 b)。表面的脂质滴片由HFD显著增加(图5 c)。补充HFD-fed老鼠的生活d . welbionisJ115T恢复了棕色脂肪细胞形态和脂质含量减少。然后,我们进行了RNA-seq分析池的RNA提取的蝙蝠HFD-fed小鼠治疗或不是d . welbionisJ115T(图5 d)。在两个池之间的差异,它出现在特定的记录属于炎症反应过程和细胞外基质基因本体(去:0006955,:0030020)表示HFD蝙蝠的老鼠比HFD生活d . welbionisJ115T治疗组(图5 d,在线补充图S4,在线补充表S2)。定量PCR在几个标记的炎症和巨噬细胞浸润上执行所有老鼠证实HFD增加炎症与控制饮食的老鼠相比,炎症的蝙蝠HFD完全阻止住d . welbionisJ115T补充(图5 e)。此外,profibrotic因素如胶原蛋白的表达和基质金属蛋白酶基因被HFD调节和正常生活d . welbionisJ115T(图5 f),建议保护HFD-induced改造和/或纤维化的蝙蝠。

    Live Dysosmobacter welbionis J115T reduces high fat diet (HFD)-induced brown adipose tissue (BAT) dysfunction and increases mitochondria number. (A) Interscapular BAT weight of mice treated by daily oral gavage with live D. welbionis J115T frozen in trehalose and fed an HFD (HFD Live J115) or mice fed a control diet or a HFD and treated by daily oral gavage with an equivalent volume of vehicle. (B) Representative H&E-stained pictures of BAT. Scale bar=100 µm. (C) Percentage of white area on the slices, corresponding to lipid droplets, in the BAT. (D) Scatter dot plot between RNA-seq expression data of a pool of RNA from the BAT of HFD mice and a pool of RNA from the BAT of HFD J115 mice. (E) Relative expression of genes related to inflammation and immune system in the BAT. (F) Relative expression of genes related to extracellular matrix and fibrosis in the BAT. (G) Relative expression of genes related to mitochondria number and function in the BAT. (H) citrate synthase activity per mg of BAT. (I) Citrate synthase activity per brown fat pad. (J) Body temperature of mice treated by daily oral gavage with live D. welbionis J115T and fed a high fat-diet (HFD Live J115) or mice fed a high-fat diet (HFD) and gavaged daily with vehicle for 3 weeks (experiment 4, see methods). Number of mice per group: 10–12 in figure parts A, C and E–I). Number of mice per group: 7 in figure part J. Results are represented as dot plots and bar plots with mean±SEM for figure part A, C and H–J and as bar plots with mean±SEM for figure parts E–G. Data were analysed using one-way analysis of variance followed by Tukey’s post hoc test for figure parts A, C and E–I and Mann-Whitney test for figure part J. *q<0.05; **p or q<0.01; ***q<0.001.HFD, high-fat diet.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5
    图5

    生活Dysosmobacter welbionisJ115T减少高脂肪饮食(HFD)全身褐色脂肪组织(蝙蝠)线粒体功能障碍,增加数量。(一)肩胛间的蝙蝠每日口服填喂法治疗组小鼠的体重的生活d . welbionisJ115T冻结在海藻糖和美联储HFD (HFD住J115)或控制饮食的老鼠或HFD和治疗每日口服填喂法相同体积的车辆。(B)代表H&E-stained蝙蝠的照片。酒吧= 100µm规模。(C)片上的白色区域,相应的脂质滴,蝙蝠。(D)之间的散点图RNA-seq表达数据池的RNA的蝙蝠HFD蝙蝠的老鼠和一个RNA池HFD J115老鼠。(E)基因的相对表达与蝙蝠的炎症和免疫系统有关。(F)基因的相对表达与细胞外基质和纤维化有关的蝙蝠。(G)的相对表达基因与线粒体数量和功能的蝙蝠。(H)柠檬酸合成酶活性每毫克的蝙蝠。(我)柠檬酸合成酶活性/棕色脂肪垫。 (J) Body temperature of mice treated by daily oral gavage with lived . welbionisJ115T和喂食高脂肪饮食(HFD住J115)或高脂肪饮食的老鼠(HFD)和强饲法与车辆每日3周(实验4,见方法)。每组的老鼠数量:10 - 12图部分,C和练习)。的老鼠数量每组:7图部分j .结果表示为点阴谋和酒吧情节意味着±SEM图来说,C和H-J酒吧情节eg与均值±SEM图部分。数据分析使用单向方差分析之后,图基的事后测试图部分,C和练习和Mann-Whitney测试图部分j . * q < 0.05;* * p或者q < 0.01;* * * q < 0.001。HFD,high-fat diet.

    炎症和brown-to-white转换与线粒体功能障碍相关的蝙蝠和生热作用受损。的表达BAT-specific解偶联蛋白Ucp1,具体蝙蝠标记(Prdm16和Dio2)和线粒体生物起源的标志Pgc1α(图5克)是增加了d . welbionisJ115T补充,虽然仅达到统计学意义Prdm16。确认可能的蝙蝠激活和更多的线粒体,我们测量了线粒体呼吸链的几个基因的表达(Mt-Co1,Cox7a1和Cox8b)。表达式由HFD显著增加,进一步提高了生活d . welbionisJ115T(图5克)。

    进一步调查观察到当调查信使rna的基因签名是否可以与特定的变化在代谢层面,我们测量柠檬酸合成酶活性。每毫克组织这个活动(表达),线粒体的代理内容,高出70%的蝙蝠HFD J115老鼠比生活在HFD老鼠(图5 h)。尽管蝙蝠大小,减少总柠檬酸合成酶活性HFD住J115小鼠脂肪垫仍高出25.7%活动仅在老鼠继续HFD脂肪垫(图5我),这表明生活d . welbionisJ115T补充增加线粒体活动内容和蝙蝠。蝙蝠通过non-shivering生热作用产生热量,我们试图确定生活d . welbionisJ115T补充增加体温。在一个单独的组实验(实验4,详细的材料和方法)在小鼠受到HFD或HFD和生活d . welbionisJ115T补充3周(在线补充图S5),我们观察到小鼠补充了生活d . welbionisJ115T直肠温度平均0.25°C高于HFD老鼠(图5 j)。

    讨论

    在这项研究中,我们第一次发现新孤立的细菌d . welbionisJ115T是非常普遍的在普通人群中,这种细菌与体重指数呈负相关,空腹血糖和糖化血红蛋白在肥胖人患有代谢综合症。我们下一个证明补充与生活d . welbionisJ115T部分能保护小鼠免受HFD-induced代谢紊乱和低度炎症特别是通过一种机制涉及蝙蝠代谢和活动的复苏。

    尽管许多细菌都被证明是积极的还是消极的与肥胖和代谢疾病相关的疾病,绝大多数从未被培养,7很难证明其因果的概念证明参与不利或有利的表型。在这项研究中,我们从简单的相关性来证明新发现的细菌d . welbionisJ115T是一种很有前途的候选人。重要的是要注意,细菌在一个定义良好的媒介已种植适合使用在人类身上的细菌。这使得它可以规避调查时曾面临的困难a . muciniphila所有的初始数据的老鼠获得使用中含动物成分不适合政府给人类。17

    有趣的是,尽管d . welbionis最初被隔绝的人类肠道健康的主题,21这种细菌的存在被广泛传播到普通人群。实际上,通过使用高分子聚合物等几个军团,AGP和FGFP(即总共11 984例),我们发现至少三分之二的普通人群港口这新发现的细菌在肠道。

    随着这种细菌丰度负相关代谢参数和BMI在肥胖人患有代谢综合症,我们测试是否这种细菌可以影响宿主代谢HFD喂食。为此,我们治疗小鼠新鲜日常生活做好准备d . welbionisJ115T(1.0×109可培养的,每天活细菌和鼠标)或使用细菌还活着但已经冻结在海藻糖(1.0×109可培养的,每天活细菌和鼠标)或巴氏杀菌d . welbionisJ115T(即heat-killed细菌)。我们发现两种治疗的老鼠活细菌,获得一个新的文化或冷冻冷冻保护剂,减少体重和脂肪量增加HFD-treated老鼠。然而,杀死细菌利用巴氏灭菌法完全废除其有利影响。我们发现治疗的小鼠更长一段时间(即13周)与更强的效果,进一步减少脂肪量增加,改善葡萄糖耐量和胰岛素抵抗的降低。不过,当较低剂量的治疗d . welbionisJ115T(< 1.0×109可培养的和可行的细胞),老鼠没有回应的有益影响细菌(在线补充图S2)。

    益生菌的可行性和有益的细菌经常被视为促进健康性能的先决条件。虽然它是适用于特定的物种,例如,答:soehngenii的有益效果是与肠道内复制的能力有关,14它也表明,heat-killed答:muciniphila和几个乳酸菌和双歧杆菌属物种和他们一样的生活形式。29日17在目前的研究中,我们发现巴氏杀菌d . welbionisJ115T是低效的。我们还发现活细菌无法永久殖民地胃肠道的老鼠。事实上,经过72小时的本事,粪便的内容d . welbionisJ115T低于qPCR检测极限(在线补充图S3)。是否的有利影响d . welbionisJ115T由本构组件或代谢物存在新鲜和冷冻准备但不是通过肠道产生的代谢物需要进一步调查。总之,这项研究提供了一个概念验证,肥胖的相关性观察人类完全支持通过老鼠实验显示有益的影响d . welbionisJ115T。

    进一步探索机制如何生活d . welbionisJ115T改善代谢参数,我们测序肠道微生物群的老鼠和证实HFD改变肠道微生物群组成。30 31然而,我们观察到的只有细微的变化处理和未经处理的组织之间的肠道微生物群组成,从而表明直接影响宿主细菌的代谢而不是通过整个内脏系统的调制。这是一个发现我们以前观察到的答:muciniphila。16日18因此,我们调查是否低体重和脂肪量增加观察现场d . welbionisJ115T治疗可能是急性炎症或减少的吸收能量的结果。我们发现慢性生活管理d . welbionisJ115T并不影响肠道炎症,运输时间和能量吸收因此表明细菌政府耐受性良好,从降低能量吸收代谢的改善没有结果。我们发现生活d . welbionisJ115T完全正常化内脏脂肪细胞形态,以及几个标记的炎症导致胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良的发展。这些数据也支持抵抗素的循环水平,降低到一个较低的程度上,PAI-1。两人都是参与胰岛素抵抗的发生。32 33

    除了白色脂肪仓库,褐色脂肪组织(蝙蝠)是至关重要的能源和葡萄糖代谢的控制。主要描述,HFD喂养诱导蚀变蝙蝠,brown-to-white转换的脂肪细胞的形态和功能,这一过程称为美白的褐色脂肪组织,最终导致蝙蝠生热作用和能量消耗低。34我们发现生活d . welbionisJ115T完全避免高脂肪食源性褐色脂肪组织美白,特点是低体重和低丰度的白色脂肪细胞。此外,RNAseq和qPCR分析表明,生活的管理d . welbionisJ115T减少巨噬细胞浸润,表达水平的几个标记的炎症和profibrotic标记,后者被关联到一个不正常的脂肪组织,通过底物氧化受损的能源生产。35转录组数据表明线粒体的数量增加证实了柠檬酸合成酶的活性更高,独家线粒体基质的标志。36这引发了线粒体的数量的增加d . welbionis并导致更高的体温,关联到一个更好的能量代谢和更高的能量消耗在生活d . welbionisJ115T治疗小鼠与HFD-treated老鼠。虽然我们的实验强烈建议生活的重要影响d . welbionisJ115T在能量代谢,这将是有趣的进一步调查是否生活d . welbionisJ115T可能诱发更强对新陈代谢的影响当暴露于热力中性。37

    然而,行动的确切机制仍是破译。candidate-mediators潜力,我们可以提到丁酸盐,这是产生的d . welbionisJ115T肌醇与蝙蝠产热增加,38而且其他特定生物活性脂质控制葡萄糖代谢和炎症。39 40然而,我们没有发现任何的丁酸含量增加等离子体或盲肠的内容(在线补充图6)。

    总之,我们的数据强烈支持人类肠道共生的d . welbionisJ115T是一种细菌导致宿主的新陈代谢的规定在回应一个肥的饮食。使用不同的补充体内方法,我们证明d . welbionisJ115T调节宿主的能量代谢可能通过脂肪质量发展的调制和蝙蝠的新陈代谢。至于其他下一代有益的细菌,最后机制解释细菌与宿主开展对话值得额外的探索。41 42在目前的研究中,尽管我们发现这种细菌是丁酸生产商,我们也不能排除其他特定分泌因素可能参与其中。最后,我们发现的管理d . welbionisJ115T在1.0×10的剂量9可培养的,可行的细胞基因和严重肥胖ob / ob小鼠6周没有显著减少体重和脂肪量增加(在线补充图S7)。总之,我们的数据强烈支持的有利影响d . welbionisJ115T在食源性肥胖和糖尿病。然而,更高的剂量是否活着d . welbionisJ115T和/或需要长期治疗的观察等有益效果在一个特定的模型ob / ob(有时也称为一个贪食的模型)需要进一步调查。此外,我们可能不排除现场的管理d . welbionisJ115T诱发有益对胰岛素抵抗的影响独立于肥胖的变化在这些老鼠。事实上,它已经表明,微生物群主曝光时间是一个关键因素为改变胰岛素敏感性。43因此,曝光时间是一个重要的问题在细菌中有针对性的策略,旨在衰减糖尿病与超重和肥胖。

    总之,d . welbionisJ115T是人类的新孤立的细菌,在一般人群是非常普遍和反向与体重指数相关,空腹血糖和糖化血红蛋白在超重或肥胖受试者患有代谢综合症。生活的日常管理d . welbionisJ115T老鼠至少6周,13周高脂饮食诱导代谢紊乱减弱机制独立的特定的肠道微生物群的变化,而是作用于白色和褐色脂肪组织代谢。

    数据可用性声明

    数据在公共、开放访问存储库。合理的请求数据。所有数据都包含在相关研究文章或作为补充信息上传。所有数据和原始数据生成和/或分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。16 s rRNA基因测序原始序列的老鼠研究可以按顺序读取存档数据库访问PRJNA606762加入代码。FGFP的原始16 s数据队列在欧洲Genome-Phenome存档(https://ega-archive.org/加入)。EGAS00001004420, Microbes4U加入群组下不。EGAS00001003585。高分子聚合物,健康人类受试者群体从人类微生物组项目数据门户(下载https://portal.hmpdacc.org/)。

    伦理语句

    病人同意出版

    伦理批准

    老鼠实验后批准和执行当地伦理委员会的指导方针为动物保健catholique de鲁汶大学的卫生部门根据特定协议2017号/伦敦/ MD / 005。动物住房条件被比利时法律规定2013年5月29日关于保护实验动物(协议号码拉1230314)。FGFP程序是医学伦理委员会批准是乌斯Brussels-VUB(包143201215505)和Commissie Medische Ethiek,是乌斯/ KU鲁汶(S58125)。队列Microbes4U注册https://clinicaltrials.gov作为试验数NCT02637115。从每个参与者获得书面知情同意,研究委员会批准的协议是d 'Ethique进行Hospitalo-facultaire catholique de鲁汶大学的。

    确认

    我们感谢亚历山大•Barrois安东尼•Puel罗斯玛丽戈培尔,亨利Danthinne和伊莎贝尔Blave优秀技术的帮助。我们想感谢休伯特Plovier卓有成效的技术讨论。我们要感谢研究所de矫揉造作的Experimentale et倩碧(IREC)图像平台(2 ip) IREC的徕卡SCN400幻灯片扫描仪的使用。

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    补充材料

    脚注

    • TLR和EMdH共同第一作者。

    • 推特@matthias_vanhul、@Laure_Bindels @MicrObesity

    • 贡献者PDC, TLR EMdH构思这个项目。PDC监督所有的临床前和临床部分。PDC、AE CDr, CDe MdB, JPT,糖尿病和英里,为临床研究Microbes4U做出了贡献。SV、GF和小导致队列FGFP细菌的分析。RP分析人类肠道微生物工程和美国项目群。美联社和短链脂肪酸与执行测量。TLR, EMdH MVH和PDC进行实验并解释所有的结果。TLR EMdH生成的数据和表。NMD,激光弯曲,先生和小导致科学讨论。PDC, TLR, EMdH MVH写的手稿。 All authors discussed the results and approved the manuscript.

    • 资金这项工作是支持的昏聩de la任职——通过FRFS-WELBIO FNRS-FNRS格兰特welbio - cr - 2017 c - 02年,welbio - cr - 2019 c - 02 r和项目de矫揉造作的PDR公约:FNRS T.0030.21。PDC的接受者基金Baillet拉图(批准用于医学研究2015)。这项工作是支持的昏聩Wetenschappelijk Onderzoek——Vlaanderen (FWO)和全宗de la任职——FNRS EOS项目没有。(EOS计划没有。30770923)。资金支持国家卫生研究院的发展人类微生物组项目——核心微生物采样协议(HMP-A)是由美国国立卫生研究院医学研究路线图。临床数据从这个研究共同产生的贝勒医学院和华盛顿大学医学院的。测序数据产生的贝勒医学院人类基因组测序中心,Broad研究所,华盛顿大学基因组中心和j·克雷格·Ventor研究所。艾玛公司提交的这些数据都是高分子聚合物的临床数据收集网站。

    • 相互竞争的利益PDC是A-Mansia生物科技的创始人。TLR和PDC发明人专利申请处理使用细菌治疗肥胖和相关疾病。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。

    • 补充材料此内容已由作者(年代)。尚未审查由BMJ出版集团有限公司(BMJ)和可能没有被同行评议。任何意见或建议讨论仅代表作者(年代)和不了BMJ的支持。和责任起源于BMJ概不负责任何依赖的内容。内容包括任何翻译材料,BMJ并不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南,术语,药物名称和药物剂量),和不负责任何错误或遗漏引起的翻译和改编或否则。