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文摘
客观的大肠憩室症是一种常见的复杂疾病的特点是结肠的粘膜outpouchings墙体现通过憩室炎等并发症,穿孔和出血。我们报告到目前为止最大的全基因组关联研究(GWAS)来识别基因大肠憩室症的危险因素。
设计英国生物库上执行发现GWAS分析估算基因型使用31 964例和419 135控制的欧洲血统。关联复制在一个欧洲的样本3893例和2829 diverticula-free憩室炎的风险控制和评估的贡献和简单的憩室病。成绩单在前20名复制位点被实时定量PCR分析准备的粘膜,粘膜下及肌层结肠。表达蛋白的本地化选择位点被免疫组织化学研究。
结果我们发现48个风险位点,其中12个是小说,与全基因组意义和一致或复制样品。名义复制(p < 0.05)观察了27个位点,和额外的8与人口基数的荟萃分析。最重要的小说风险变异rs9960286附近CTAGE1p值为2.3×10−10和0.002(或等位基因的= 1.14 (95% CI 1.05 - 1.24))复制的分析。四个位点表现出更强的效果,憩室炎,PHGR1(或1.32,95%可信区间1.12到1.56),FAM155A-2(或1.21,95%可信区间1.04到1.42),CALCB(或1.17,95%可信区间1.03到1.33)S100A10(或1.17,95%可信区间1.03到1.33)。
结论在硅片分析指出,憩室病主要是肠道神经肌肉功能障碍和结缔组织纤维受损的支持,而额外的憩室炎风险可能会被授予上皮功能障碍。
- 大肠憩室症
- 肠道蠕动
- 遗传多态性
来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
已知在这个问题上是什么?
大肠憩室症是最常见的胃肠道疾病。
到2018年,只有三个位点(ARHGAP15,FAM155A,COLQ)的全基因组意义已经被报道。
最近,英国生物库复制分析的全基因组关联研究(GWAS)马奎尔等确定了37个额外的易感性位点与全基因组意义和8的复制这些位点在密西根州的人口群体。
本研究的意义
有什么新发现吗?
在这里,我们报告迄今为止最大、最详细的GWAS样本量为451 099个人识别基因大肠憩室症的危险因素。
我们报告48位点与全基因组意义,其中12个是小说。
我们可以复制这些位点在27日专门招募复制样本GI专业服务与结肠镜检查数据在各控件。
此外,我们进一步复制八个风险位点结合荟萃分析和数据从密西根州的人口群体。
当前的研究复制憩室的疾病的易感性位点的数量增加到35,其中25个基因座先前没有被复制。
结果指出憩室的疾病主要是肠道神经肌肉功能障碍,肠系膜血管平滑肌功能受损和结缔组织纤维受损的支持。
憩室炎的风险可能会被授予上皮功能障碍。
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
结果从GWAS提供深度洞察结肠憩室的疾病的生物学和疾病病理生理学。
大肠憩室症是一种常见的复杂疾病的特点是结肠的粘膜outpouchings墙在网站相对较弱的肌肉层接近穿透血管。1 2大肠憩室症的发病率已增加到50%为个人年龄超过60年,发病率和住院率显著上升已经出现在年轻的年龄组。3虽然大多数病人窝藏憩室保持无症状的一生中,10% - -25%4 - 8经验并发症如急性憩室炎、脓肿、瘘管形成、出血或穿孔。这些并发症导致每年每100 ~ 000的死亡率9由于需要住院治疗和乙状结肠切除憩室炎的反复发作。由于其高患病率和相关并发症,大肠憩室症是第五最昂贵的胃肠道疾病在西方国家。10
大肠憩室症的发病机制被认为是一种多因子的过程,涉及生活方式(吸烟、缺乏运动、高体重指数(BMI)),结构和功能变化的结肠墙,老化和遗传倾向。11与高的临床和经济影响,憩室的疾病是其病理生理学方面有待研究。1流行病学12和双生子的研究13估计憩室的疾病的遗传可能性为40% -53%。以前的全基因组关联研究(GWAS)从冰岛确定协会的变体ARHGAP15和COLQ与简单的憩室的疾病和变异FAM155A憩室炎。14此外,37易感性位点与全基因组意义从马奎尔在最近的一项研究发现等,15复制的8个位点。
我们报告一共有48个风险位点与全基因组意义和一致的或复制的样本3893例和2829 diverticula-free结肠镜检查验证的控件。我们可以复制这些位点在27日专门招募复制样本GI专业服务与结肠镜检查数据在各控件。我们大量的位点识别和功能随访提供新颖的见解憩室的疾病的病理生理学作为肠道神经肌肉功能障碍,血管平滑肌功能和结缔组织纤维受损的支持。
患者和方法
研究参与者
个体是归类为憩室的疾病情况下如果他们匹配医院国际疾病分类(ICD) 9或ICD - 10编码(562年,K57)英国生物库数据集31 (n = 964)。控制人分类的基础上没有憩室的疾病诊断(n = 419 135)。ICD编码深度不足以区分疾病亚型憩室病(即大肠憩室症没有炎症)在英国生物库数据集憩室炎。复制样本来自德国、奥地利、立陶宛和瑞典从胃肠道专业服务。招聘和表型的细节确定憩室病和为每个队列中描述在线憩室炎补充材料和方法部分。研究人口提供的概述表1。
补充材料
GWAS分析
发现GWAS分析英国生物库上执行V.3估算基因型使用BOLT-LMM V.2.34,它适用于线性混合模型来调整人口结构和个人关系的影响。16这使我们白色的包含所有相关的个人欧洲允许样本子集大小为451 099人在网上详细补充材料和方法。
位点的发现和功能注释
基因风险位点、铅变异和候选人单核苷酸多态性(snp)是来自功能映射和注释的基因关联(FUMA V.1.3.1)17基于GWAS汇总统计。在网上提供候选SNP和基因的位置补充表1和2。功能使用ANNOVAR后果进行评估,组织独联体-eQTL数据集(GTExV7https://gtexportal.org)和15-core染色质状态(编码2012)详细的在线补充材料和方法部分。
补充材料
候选基因的注释
为了识别候选基因(s)风险各自的基因位点,我们跟着我)一个手动策划选择过程基于当地的连锁不平衡(LD)结构和支持它的证据从监管元素(eQTL和染色质交互),概述了在网上补充表3我们ii)执行hypothesis-free基于基因功能和基因注释使用FUMA头寸的风险位点,17手动策划选择过程的候选基因可能无法捕捉的全部生物风险架构,详细在网上补充材料和方法部分。
复制基因分型和荟萃分析
顶级GWAS-associated位点(n = 51;p < 5×10−8)验证结合欧洲的3893例样本和2829年diverticula-free控制基于结肠镜检查(表1)使用最重要的发现或适当的代理直接的基因变体领先变体不是技术上可行。逻辑回归分析叮铃声,18估计是结合元cohort-specificβ影响。19复制一个名义p < 0.05的显著性水平和一致性或方向之间的发现和复制阶段应用。额外的复制被马奎尔通过包括复制数据了等15(在线补充表4)从欧洲样品(n = 367) 29日从密歇根基因组计划的综合分析所有欧洲复制组(n = 36 089个样本)。细节的基因,在网上提供了质量控制和荟萃分析补充材料和方法部分。
信使rna表达分析和免疫组织化学
在手术切除结肠组织样本了。特征的病人用于rt - pcr在网上提供补充表7。RT-primer序列是在网上提供补充表8。分层的和特异表达分析结果显示在网上补充表9和10所示。荧光免疫组织化学进行了如前所述。20.样品的细节处理都在网上提供补充材料和方法部分。
基因和途径分析
我们使用两个基因和通路分析方法(MSigDB21和VEGAS2pathway22)来确定憩室的疾病相关基因的多基因信号测量集中在特定的生物学途径。领先候选人基因(表2和3)检测代表MSigDB6.1基因集策划。结果在网上提供补充表11和12。VEGAS2pathway结果提供了在网上补充表13和14。
富集分析主要在细胞系和组织
我们用加菲猫识别显著富集模式GWAS发现与监管或细胞系中功能注释和初级组织来自编码和表观基因学(在线数据补充表15)。GWAS snp修剪(LD r2> 0.1),然后基于功能注释信息重叠。提供进一步的细节在网上补充材料和方法部分。
结果
全基因组关联研究和验证的位点
我们观察到全基因组显著关联(p < 5×10−851)和大肠憩室症2568年变异映射到独立的基因组位点(在线补充表1),其中12没有之前发现的(表2)。由此产生的曼哈顿图所示图1一个。基因组通货膨胀因素(λGC)是1.199和LD得分回归之后,这个大小的截距为1.02——可接受的水平的研究(QQ在线补充图1)。2351个位点被验证结合欧洲的3893例样本和2829年diverticula-free控制基于结肠镜检查(表1)。发现和复制样品之间的基因型效应的方向是一致的48 51位点(93.8%;p为二项式测试= 1×10−9)(在线补充表5)和口服补液盐之间有紧密的关联分析(r = 0.87;p = 1.59×10−13,在线补充图2)。名义复制的意义(p < 0.05)和一个一致的方向两个群体之间的效果观察27位点在欧洲结肠镜检查军团(在线补充表6)。额外的复制观察进一步8个位点结合分析欧洲结肠镜检查军团来自密歇根的欧洲人口群体(表2和3)。三十六岁的48个风险位点识别曾被报导过15与全基因组重要协会(表2和3和在线补充表4)。所有之前复制的风险位点憩室的疾病(ARHGAP15,FAM155A,COLQ)和(ABO血型,GPR158 ANO1 / FADD、ELN (BMPR1B, SLC35F3 SEM1 / SHFM1)被确定在当前GWAS和复制分析具有类似Sigurdsson报道口服补液盐等14和马奎尔等15(表3)。最重要的小说风险变异rs9960286附近CTAGE1(皮肤t细胞lymphoma-associated抗原1)p值为2.3×10−10和0.002(或等位基因的= 1.14 (95% CI 1.05 - 1.24))复制的分析。最重要的小说复制rs60869342位于风险变体11月(肾胚细胞瘤中)p值为4.4×10−13和0.0003(或等位基因的= 0.85 (95% CI 0.78 - 0.93))复制分析;rs1381335 rs60869342 (r²= 0.81)11月马奎尔之前报道了吗等15然而,随着风险位点# 21,没有正式的复制。
补充材料
事后分析,憩室炎的风险
欧洲27个复制位点在结肠镜检查军团进行评估的相对遗传影响憩室炎(n = 1167)和简单的憩室病(n = 1756)的一个子集与各自的subphenotype信息(在线复制样品补充表16)。大多数位点表现出类似的优势比憩室病和憩室炎(图1 b,在线补充表17)。基于95%可信区间,四个位点表现出更强的效果,憩室炎,即变异PHGR1(或1.32,95%可信区间1.12到1.56),FAM155A-2(或1.21,95%可信区间1.04到1.42),calcitonin-related多肽β(CALCB)(或1.17,95%可信区间1.03到1.33),S100A10(或1.17,95%可信区间1.03到1.33)轨迹。
实时PCR和免疫组织化学的分析策划候选基因
我们下一个选定的候选基因进行进一步的实验分析详细的为每一个轨迹在线补充表3。除了轨迹# 25(在线补充表1,PHGR1和DISP2),一个策划候选基因“领先候选人基因”被分配到每一个轨迹,根据当地LD结构和证据从监管元素(eQTL和染色质交互)。提供相关的第一迹象microanatomical结肠室相关疾病,记录在前20名复制位点(在线编码补充表6定量实时PCR)分析的RNA准备的粘膜,粘膜下及肌层从七个病人(在线控制补充表7,8)。大多数的成绩单(13 18 p < 0.05),表明分层的表达模式表明这个更高的相关性histotopographical决议与总结肠表达式(在线补充表9,补充图3)。潜在的特定疾病的监管记录在每个粘膜、粘膜下及肌层20控制,分析了13憩室病和21憩室炎患者(在线补充表7 b)。upregulation的趋势S100A10(名义p = 0.003)在黏膜下层憩室炎患者指出,虽然整体主和强大的针对疾病的微分表达式在网上寻找(没有被观察到补充表10和补充图4)。获得进一步的空间分辨率,表达蛋白的本地化在选择小说位点表达所有层(COL6A1),主要表达在粘膜(PHGR1),黏膜下层(GPR158 EFEMP1)和黏膜下层和肌肉层(ELN (CRISPDL2)通过免疫组织化学方法研究(图2中)。GPR158作为实例的缩影,本土化主要肠神经节和粘膜或弹性蛋白(ELN),本土化的固有层,血管壁和肌肉,重要的附加信息是由这个解剖分辨率更高。
重叠与炎症性肠病、肠易激综合症和单基因综合症
没有重叠的2568全基因组变异显著性意义(p < 5×10−8憩室的疾病)与634年报告风险变异(p < 9×10−6根据GWAS)目录24炎症性肠病、克罗恩病(CD)和加州大学。也,没有重叠的领先候选基因在48个风险位点在GWAS目录报道IBD的风险基因,CD和加州大学,25除了HLA-DQA1。然而,rs6927022在IBD铅变体HLA-DQA1轨迹不在LD憩室的疾病相关领导根据FUMA snp,因此指向一个重叠遗传风险结构。个人患有肠易激综合症的百分比在GWAS病例7.6%,相比之下,3.1%在控制不是与憩室的诊断疾病。没有51憩室的疾病的全基因组重要领导变异明显与IBS相关表型的英国生物库(15 401诊断肠易激综合症vs 175 06控制没有憩室的诊断疾病和肠易激综合症的诊断,数据未显示)。相比之下,在12个憩室的领先候选基因的突变在人类疾病26作为18单基因常染色体显性或隐性致病因素综合症(在线补充表18)。许多这些基因分为神经肌肉症状的大类,结缔组织疾病稳定深度和形态发生的特征,被认为是在“讨论”部分。hypothesis-free分析基因组风险位置重叠的憩室的疾病在500 kb距离铅变体在网上提供补充表19。
策划候选基因签名功能的影响
符合单基因症状的重叠,一个基因集富集分析(GSEA / MSigDB)21使用48领先候选基因显示重要的充实神经肌肉机制,结缔组织力量和形态发生(在线补充表11,在线补充图5)和明显的重叠细胞外矩阵蛋白的小鼠结肠(在线补充表12)。
功能影响基于硅的分析全球憩室病风险的签名
我们执行额外hypothesis-free基于基因功能和基因注释的位置使用FUMA风险位点17作为策划候选基因可能无法捕捉的全部生物风险架构。位置映射对齐snp基因176个基因,eQTL基因映射匹配独联体-eQTL snp 269个基因的表达水平影响(snp-gene对与罗斯福< 0.05),21个基因在乙状结肠(在线特别影响补充表20)。染色质交互基于三维映射注释snp 977个基因dna dna相互作用。这导致了1080年独特的基因映射(在线补充表2和在线补充图6)。这些映射的大多数基因蛋白质编码基因(61%),而39%是RNA和假基因。所有绘制的图形表示基因作为圆形情节为每个染色体携带一个风险位点在网上补充图7。
使用广泛的候选人变体的定义,即p值截止1.0×105和r2≥0.6到一个独立的重要憩室的疾病风险位点SNP,大多数变异都位于intronic或基因间(在线补充表1)。十八变体,其中9例全基因组重要的构成其实非同义变体(在线补充图8,补充表17)。基于结合Annotation-Dependent损耗(CADD)得分,最有可能的后果是rs1042917变异和功能(COL6A2)和rs17855988 (ELN) CADD分数为25.8和23.2,分别(在线补充表21)。详细的精细定位块每个风险位点在网上提供补充图9显示本地LD结构变异的变异和注释潜在致病性和功能评估结果CADD分数和Regulome分数和存在独联体-eQTL变体在乙状结肠组织。风险基因位点# 15 (表2),我们带注释的候选基因与铅COL6A1 SNP位于intronic基因,而不是COL6A2牵连的候选SNP rs1042917功能影响。蛋白质合成的基因是第六单元的胶原蛋白,从而指向一个一致的功能机制。从力学上看因果变异在每个风险的识别位点,然而,需要进一步的实验在生物模型和人体组织。
有趣的是,94.6%的5007个snp(4738)候选snp是位于开放染色质(在线的网站补充图10)。因为大部分的铅变异位于非编码区域,因此没有直接可修正的功能解释,我们使用了加菲尔德分析浓缩GWAS憩室的疾病风险的统计数据集与特异性编码,编码和非编码和功能元素从GENCODE,路线图的项目。17浓缩的图形摘要DNAse我过敏的网站在网上提供补充图11。在线详细报道补充表15、监管元素从成纤维细胞,胎儿肌肉和大脑特别丰富的遗传风险结构憩室的疾病。进一步我的基因位点的功能的影响,我们进行了VEGAS2Pathway分析,22指出过程在细胞和器官分化和细胞外基质之间的路径识别的前五名(在线吗补充表13、14所示)。
讨论
在这项研究中,我们报告的迄今为止最大、最详细的全基因组分析憩室的疾病。我们发现48个风险位点与全基因组意义和一致或复制样品。27这些位点复制的名义p < 0.05的显著性水平。在这些位点中,12是小说小说的大肠憩室症的风险位点和5位点也复制在欧洲临床队列详细的表现型和结肠镜检查所有控件的数据。三个已知的风险位点14ARHGAP15,COLQ和FAM155A是验证位点和支持的健壮性表型和分析之前的研究和分析。最近的一项研究马奎尔等15,他分析了一个较小的英国生物库数据集(n = 409 728人)与当前的研究(n = 451 099) 40识别位点与全基因组意义使用罗斯林GWAS结果公开的基因图谱。有一个重叠的36 48识别位点与全基因组研究之间的意义。马奎尔等能够复制八个基因座在一个独立的欧洲人口来自密歇根的队列。我们复制进一步八个风险位点密歇根荟萃分析方法集成数据从这个队列。当前的研究从而增加复制憩室的疾病的易感性位点的数量35岁,其中25个基因座先前没有被复制。发现研究的一个限制是,比情况下控制年轻4岁。控制适度的低年龄的增加机会包括确诊病例控制样本,从而可能降低全基因组关联分析的统计力量。我们GWAS的功能解释结果都基于策划候选基因和更具包容性的自动化分析工具,如加菲尔德VEGAS2 FUMA。分析战略指向憩室的疾病最重要的肠道神经肌肉功能障碍和结缔组织纤维受损的支持。许多的风险基因涉及多基因大肠憩室症也被牵连到单基因神经肌肉和结缔组织疾病,下面将详细,与路径分析是相一致的。这些发现提供一个特定的分子依据前面建议的机制的结构性弱点肠壁和特异表达的肠道蠕动。额外风险位点指向肠上皮和血管功能的相关性,而著名的免疫特征不明显的数据。
神经肌肉的机制
大量的候选基因指向肠神经系统的功能障碍和神经肌肉接点大肠。突变COLQ导致肌无力的先天性综合征和基因产品定位不对称的乙酰胆碱酯酶在肌肉运动的终板的基板。27COL6A1将胶原蛋白的α1亚基编码VI (ColVI)。28ColVI需要神经肌肉接头的结构和功能完整性。29日神经胶质细胞的突变line-derived神经营养因子(GDNF)一致行动的建议受潮湿腐烂突变产生aganglionic巨结肠(巨结肠病),它的特点是先天性肠肌缺乏内在的神经节细胞和粘膜下丛的消化道。30.GDNF功能受损已被证明在基因和蛋白水平在早期阶段,发生在大肠憩室症和憩室形成。31日似是而非的神经生理学也明显的链接GPR158,一个孤儿受体g蛋白耦合32和脑源性亲神经的因子。
三个确定基因点在胃肠道平滑肌钙敏化作用和calcium-dependent信号33:抑制肌球蛋白轻链与蛋白激酶磷酸酶活动C-potentiated磷酸酶抑制剂protein-17 kDa (CPI-17,PPP1R14A)被认为是肌丝Ca的主要机制之一2 +敏化作用。34此外,ANO1 (anoctamin 1), calcium-activated氯通道,在调解中胆碱能神经传递小鼠胃底部已被证明。35CACNB2(Cav1.2)编码的beta 2亚基calcium-dependent钙通道。Cav1.2渠道结肠平滑肌细胞的表达是结肠运动的关键,减少结肠炎症和运动性疾病的潜在的治疗目标。36综上所述,这些数据提供进一步证据打扰肠憩室的疾病的神经肌肉功能作为相关机制。2 37
神经肌肉的发展
HLX是一种守恒的跨物种同源框转录因子基因。26突变HLX已观察到两个胎儿先天性膈疝和HLX纯合子零老鼠有一个短肠和减少隔膜的肌肉细胞。38 39HLX纯合子零动物表现出异常的肠神经系统的发育。38
结缔组织功能和形态发生
第二常见的风险识别位点的功能主题是结缔组织纤维功能通路的分子功能和综合症协会。例如,民族解放军编码一种蛋白质,这种蛋白质是一种弹性纤维的两个组件赋予弹性器官和组织。突变民族解放军导致常染色体显性皮肤laxa。40骨形成蛋白受体的突变类型1 b (BMPR1B)是常染色体隐性Hunter-Thompson的基础41类型的acromesomelic发育不良。EGF-containing fibulin细胞外基质蛋白1 (EFEMP1)与多基因易感性有关腹股沟疝42和静脉曲张。43EFEMP1编码fibulin-3,细胞外基质蛋白。Efemp1(- / -)小鼠开发多个大型疝包括腹股沟疝。组织学分析Efemp1(- / -)小鼠显示明显减少弹性纤维筋膜。44fibulin家族的蛋白质与进一步的结缔组织疾病有关。突变fibulin-5已确定患者的皮肤laxa fibrillin 1突变导致马凡氏综合症。有趣的是,n端区域与LTBP1 fibrillin-1调和双方的交互。45变异在cysteine-rich分泌性蛋白质LCCL域包含2 (CRISPLD2)与non-syndromic orofacial间隙。46个47进一步的例子没有协会遗传综合征包括金属蛋白酶2组织抑制剂(TIMP2),一个肽酶参与细胞外基质的降解。S100A10蛋白调节细胞外基质的重塑plasmin-dependent激活矩阵metallopeptidase 9 (MMP-9)和plasminogen-dependent巨噬细胞组织入侵。48 49
肠系膜血管功能
憩室主要发生在网站肠壁的预成型的弱点,即通过肌层血管入口的网站。在肌层之间的交互和船舶,血管生物学和收缩可能会发挥更多的作用。CALCB扮演一个角色在肠系膜血管平滑肌功能50和蛋白质磷酸酶1调节亚基16 b (PPP1R16B),调节内皮细胞的功能51可以提供一个潜在的机械基础改变血管生物学这些入口点。
上皮功能和憩室炎的风险
有趣的是,只有一个genes-namely确定候选人PHGR1 -有一个明确的和排他的上皮功能链接。脯氨酸、富含组氨酸和glycine-rich蛋白1 mRNA和蛋白被发现在肠道粘膜上皮细胞的表达具体如图所示52在我们的免疫组织化学分析图2最高的表达最成熟和分化细胞。PHGR1显示效果最强的(或1.3相比简单憩室病)的位点与憩室炎的风险更高表明憩室的疾病的并发症,事实上上皮细胞功能可能发挥关键作用。
总之,这部小说遗传风险签名表明大肠憩室症肠神经肌肉功能受损的疾病,肠系膜血管平滑肌功能受损和结缔组织纤维受损的支持。我们观察到一个有趣的融合之前的单基因的发现与憩室的疾病的风险多基因签名通过重叠综合征的神经肌肉、结缔组织和形态发生紊乱。通过表型和细胞生物学建立孟德尔综合症,推理小说的功能含义的风险位点,例如,在肌肉运动的终板是可能的。炎症的表现complication-diverticulitis-in将可能引发的结肠上皮功能障碍的环境中改变解剖学。这些发现提供了一个深入了解结肠生物学和疾病的病理生理学和打开一个新路径的功能解剖和治疗处理这种常见的疾病。
确认
作者要感谢所有的参与者,研究人员,临床医师和行政员工贡献的研究。
引用
脚注
CS, JWH和某人同样起到了推波助澜的作用。
TW, CD, AG)、MNW和JH同样起到了推波助澜的作用。
贡献者JWH,某人,CL, FC:执行实验,分析了数据和写的手稿;JWH啊,某人,AR, WR,注:进行生物信息学分析;CL, FC, MB:执行实时PCR、组织学、免疫组织化学分析;CS, FL、路、MZ,“全球价值调查”主要根据,MCR, JR,结核病协调,管理收集样本,进行表型出现;西城协调和监督收集的样本;SN、UH-S FR, PH值,b,周,JT, MZ, JR, AW-B, TJ, JK, MS,第四,PS, HB, HH, AV, J-UE, GB,啊,S H,西南,ML, TK,某人,UH-S, LP LSN, H-WS,深圳,SP, GF, AA, PTS, GL, JW, FL,结核病,路,点,RG, VM:获得样本,进行表型出现,解释数据;可,MD,深圳,房颤,MB,高压,周,FL, RVT, JT给概念的建议,参与讨论,解释结果,稿件的编辑;CS, JH MW, CD, AG)、TW:构思实验和分析设计、分析数据,撰写并回顾了手稿。所有作者批判修正,导致最后的手稿。
资金工作提出了支持的手稿是德国研究委员会(脱硫、Ha3091/9-1 WE2366/5-1)和奥地利科学基金(FWF I1542-B13)。进一步支持了从晶石奥地利和机构基金Christian-Albrechts-University基尔。西德队列的招聘是由医学院的资助,萨尔州大学(HOMFOR格兰特T201000747) MCR。本研究支持格兰特研究理事会的立陶宛。SEN-06/2015 / prm15 - 135。AA,分由斯德哥尔摩郡议会支持(ALF项目)。MD萨那得到了瑞典研究理事会(VR授予2017 - 02403)。数据访问英国生物库数据获得在项目编号22691和9055。
相互竞争的利益没有宣布。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
病人同意出版不是必需的。