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摘要
背景:幽门螺杆菌胃炎可发展为腺萎缩和肠化生，这些都是胃癌的易发条件。胃酸的深度抑制与严重程度的增加有关H幽门胃炎。这项前瞻性随机研究旨在调查是否H幽门在奥美拉唑治疗胃食管反流病(GORD)的长期治疗过程中，根除对胃炎及其后遗症的影响。
方法:共231个H幽门接受奥美拉唑维持治疗(OM)超过12个月的GORD阳性患者被随机分为两组，一组继续OM(仅OM;n = 120)或OM加上一周疗程的奥美拉唑、阿莫西林和克拉霉素(OM三重;n = 111)。在基线、一年后和两年后进行内窥镜检查和标准化活检取样以及症状评估。胃炎根据悉尼分类系统的活动、炎症、萎缩、肠化生和H幽门密度。
结果:仅OM组和OM三组中分别有50%和55%的患者入组时胃炎活动为中度或重度。在OM三重基中，H幽门90例(88%)患者被根除，鼻窦和体的活动性和炎症显著降低(p<0.001，基线v两年)。萎缩性胃炎在体也得到改善(p<0.001)，但在胃窦没有改善。仅持续感染的83例OM患者胃窦和胃体炎活动度及萎缩无变化，但炎症加重(p<0.01)。H幽门根除未改变所需奥美拉唑剂量或反流症状。
结论:大多数H幽门阳性GORD患者在奥美拉唑维持治疗期间出现以体为主的胃炎。根除H幽门消除胃粘膜炎症，诱导体腺萎缩消退。H幽门根除并没有恶化反流疾病或导致需要增加奥美拉唑维持剂量。因此，我们建议根除H幽门接受长期抑酸治疗的GORD患者。
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- 奥美拉唑，阿莫西林，克拉霉素
- 奥美拉唑，甲硝唑，克拉霉素
数据来自Altmetric.com
幽门螺杆菌在几乎所有被这种细菌定植的受试者中引起慢性胃炎。这最终会导致胃腺的丧失。1由此导致的萎缩性胃炎和肠化生增加了不典型增生和胃癌的风险。2大多数胃癌的发生背景是H幽门感染和慢性胃炎伴腺体丧失。3 -5萎缩性胃炎的进展速度缓慢，取决于胃炎的严重程度和分布。
在胃酸生产完整的受试者中，胃炎主要局限于胃窦，并且进展到肌体萎缩的比率较低。1相反，体胃炎活性的增加与长期抑酸治疗有关6 -8可预期在多年的时间框架内加速萎缩性胃炎在体粘膜的发展。这一可能性已在两项纵向研究中得到解决H幽门比较接受和不接受长期抑酸治疗的感染患者。Kuipers和同事得出萎缩加速发展的结论9但没有得到伦德尔及其同事的证实。10其他队列研究报告了在对胃食管反流病(GORD)进行深度抑酸治疗的几年内出现萎缩性胃炎，但这些研究没有得到控制。11 -14
抑酸治疗加速萎缩发展的可能性与临床相关，因为许多GORD患者感染了H幽门需要质子泵抑制剂(PPI)维持治疗。欧洲幽门螺杆菌因此，除其他外，研究小组建议H幽门在接受PPI维持治疗的GORD患者中应根除。15然而，迄今为止，只有有限的数据表明，这种干预是否实质上改变了模式和严重程度H幽门持续PPI治疗期间的相关胃炎。16日,17也有人担心，通过治疗控制反流性疾病的充分性可能会受到损害H幽门根除。因此，我们进行了前瞻性对照试验，评估的效果H幽门根除两年来胃组织变化及症状控制H幽门感染的GORD患者已经建立了奥美拉唑维持治疗。
方法
研究概述
符合条件的H幽门感染患者随机接受奥美拉唑治疗H幽门根除(仅OM)或在一周奥美拉唑三联后继续服用奥美拉唑H幽门根除疗法(OM三联)。患者分别在基线、一年和两年后研究完成时接受内窥镜检查、活检和临床评估。参与研究的患者和临床医生仍然对H幽门在整个研究过程中每个人的消极情绪。
病人
患者必须至少18岁，有GORD病史，并已接受每日奥美拉唑维持治疗至少12个月。GORD必须通过内窥镜检查或24小时食管pH测量来诊断。如果患者有复杂消化性溃疡病史，或已知患有佐林格-埃里森综合征或其他可能干扰研究评估的伴随疾病，如严重的心脏、肝脏或肾脏疾病，或疑似或确诊的恶性肿瘤，则排除在研究之外。需要持续使用可能与克拉霉素相互作用药物治疗的患者也被排除在外。该议定书已得到7个国家42个参与中心的伦理委员会的核可(见附录)。这些中心大多数是综合医院。获得每位患者的知情书面同意。
协议
所有符合条件的患者均接受上消化道内窥镜检查。系统记录内镜检查结果。反流性食管炎按Savary Miller系统分类。18Barrett食管定义为食管远端存在圆柱形上皮并肠化生超过3cm，裂孔疝为胃皱襞延伸至膈印痕以上至少2cm。组织活检和H幽门用标准活检钳从胃窦、幽门近端2厘米处(×2)和贲门下10厘米处沿大曲率的体部(×5)进行培养。在巴雷特食管或特定病变的情况下，获得了额外的样本，但这些不是本研究的一部分。患者被认为是H幽门在一个或多个样本中，培养或组织学或两者均显示感染为阳性。这些患者符合纳入条件，并被随机分为奥美拉唑单独组(OM组)或OM加组H幽门在第一周给予根除治疗(OM三组)(图1)。每个治疗组以1:1的比例随机进行，每个参与中心在四个连续患者的街区内进行。分配序列由计算机生成并由中心研究协调员分配。参与者被当地调查员登记并分配到他们的研究治疗。根除治疗包括奥美拉唑20毫克每日2次，阿莫西林1000毫克每日2次，克拉霉素500毫克每日2次(OAC)的7天疗程。对阿莫西林过敏的患者接受奥美拉唑联合甲硝唑400 mg，每日2次，克拉霉素250 mg，每日2次(OMC)。第一周后，患者继续服用纳入研究前使用的奥美拉唑剂量。
研究设计。惠普pos机,幽门螺杆菌积极的。
在随访期间，允许根据症状状态或内镜检查结果调整奥美拉唑剂量。剂量调整的决定留给患者和治疗医师。任何时候都被注意到。在1年和2年的随访中，重复进行内镜检查和活检。患者对纳入前7天的反流症状状况和随访进行评分，评分范围为0 - 3，代表:(0)无症状;(1)偶尔出现反流症状，但容易忍受，不影响正常活动;(2)每日发作，偶尔干扰正常活动;(3)日常发作，不断干扰正常活动。
组织培养方法
组织学方法如前所述。9总之，用苏木精-伊红染色5 μm厚切片进行标准组织学评价。H幽门用改进的银浸渍法检测。19Sevier-Munger银染色，20.有时也用Grimelius染色，21用于检测嗜银神经内分泌细胞(主要为肠色素样细胞)。切片被编码，打乱，并染色在一起，这样病理学家就不知道活检的时间和病人的身份。病理学家(NH)与所有参与中心隔离，并在没有任何临床或内镜数据、采样时间或同一患者先前结果的情况下审查编码玻片。他根据悉尼分类系统对编码样本进行了分级。22下列项目分别进行了评价:H幽门密度、任何急性炎症性胃炎成分(特别是中性粒细胞浸润量)、慢性炎症性胃炎(特别是淋巴浆细胞浸润量)、基于腺体缺失的胃腺萎缩、肠化生。根据悉尼分类系统的定义，所有这些项目的评分从0(无)到1(轻度)，2(中度)或3(严重)。Solcia的分类等用来标记嗜银细胞的图案23；范围从正常(0)到弥漫性(1)、线状(2)或小结节性增生(3)，进一步包括腺瘤样增生、发育不良、粘膜内肿瘤和侵袭性肿瘤。的文化H幽门使用血液琼脂板在微嗜氧条件下进行。
统计分析
使用Wilcoxon秩和检验对从基线到最后一次访问的严重等级数量的变化进行统计分析。24两个小于0.01的尾p值被认为有统计学意义。主要的分析是比较治疗组，而不考虑H幽门个别患者在随访期间的情况。第二项分析比较了OM三组患者的结果H幽门根除成功了，只有OM组的人仍然存在H幽门在两年前的访问中表现良好。计算了两组平均分布的225例可评估患者的样本量，以证明两组萎缩性胃炎患者比例的差异为10%，检验幂为85%。
结果
病人
总共有624例符合所有随机化标准且接受奥美拉唑治疗至少12个月的潜在符合条件的GORD患者接受了筛查性内窥镜检查和活检取样(图2)。这些患者中共有234例(37.5%)为GORD患者H幽门积极的。由于错误，三名符合条件的患者从未被随机分组，因此被排除在进一步分析之外。在剩下的231例患者(126名男性和105名女性)中，120例被随机分为单纯OM组，111例被随机分为三重OM组。其中100例接受OAC治疗，11例接受OMC治疗。两个随机分组在基线特征方面没有差异(表1)。
病人流程图。
组织学
根据治疗臂进行分析
语料库
仅OM组的11例患者和OM三组的9例患者无法获得基线或随访体活检标本;因此，211 (109v102)患者。
在研究开始时，仅OM组中50%的患者的胃炎活动度为中度至重度，在一年后和两年后分别为50%和48%(表2)。两年后，OM组有显著差异，基线时55%的患者出现中度至重度胃炎，一年后和两年后分别只有4%和5%。两年来两组间胃炎活动度变化的差异非常显著(p<0.001)。
仅OM患者中69%的患者在基线时出现中度至重度慢性炎症，在1年和2年时分别为80%和75%(表2)。相比之下，OM三组中73%的患者在基线时出现中度至重度慢性炎症，而在1年和2年时仅为11%和13%(组间比较，p<0.001)。
在单纯OM组中，基线时有24%的患者出现任何程度的体腺萎缩，1年和2年有23%的患者出现腺体萎缩(图3)。如果只考虑中度至重度萎缩，在单纯OM组中，基线时有11%的患者出现腺体萎缩，1年和2年分别有13%和12%的患者出现腺体萎缩。在OM三组中，27%的患者在基线时出现任何程度的体粘膜萎缩。与单纯OM组无效果相比，任何严重程度的萎缩患病率在一年后和两年后分别下降至19%和14%H幽门根除治疗。经OM三联治疗的中度至重度萎缩患者的比例分别从基线时的15%变为一年后的3%和两年后的5%(组间比较，p<0.001)(表2)。
随机分配奥美拉唑单独治疗(OM)或根除三联治疗(OM三联)患者的体萎缩性胃炎患病率。这些柱状图代表了在基线、仅OM组和OM三组随访一年后和两年后的体萎缩性胃炎的百分比。
体肠化生在基线时不常见，两组均无变化(表2)。所有肠化生病例均为I型。
在OM组中，体嗜银细胞增生没有随时间发生显著变化，从基线时的20%增加到两年后的29%。在OM三组中，嗜银细胞增生的患者比例从基线时的29%显著下降到两年后的19% (p<0.001)。嗜银细胞增生在腺萎缩患者中更为常见;两年后，31/41(76%)腺萎缩患者出现增生，21/173(12%)无腺萎缩患者出现增生(p<0.001)。
在12个月时的体活检中，仅OM组的一名患者发现了体发育不良。随后的内镜检查和更广泛的活检样本证实了这一点，胃切除术显示3×3 cm T2腺癌。随访时未发现复发或转移性疾病的迹象。
语料库H幽门两个治疗组中约三分之二的患者基线密度为中度或重度(表2)。
腔
13例单纯中耳炎患者和15例中耳炎三组患者的随访中耳炎活检标本无法获得。因此，表3中汇总的数据为203例(107例对96例)患者。
两组在基线时胃窦炎活动主要为轻度或无，仅OM组在两年的观察中没有明显变化。与OM单一组相比，OM三组在两年内显示出非常显著(p<0.001)的窦性活动虚拟消失。
两组在基线时胃窦慢性胃炎都非常普遍，仅OM组仍然如此，尽管这在略多于一半的患者中是轻微的。OM三联组两年后胃窦炎症明显改善(p<0.01)。
随着时间的推移，两组患者的胃窦腺萎缩都没有变化，只有5%的患者在两年内出现中度至重度萎缩。
胃窦肠化生也不受影响H幽门但两年后，19%的患者出现了根除，两组之间没有差异。
窦的H幽门由于绝大多数患者在基线时没有可见细菌，因此密度是温和的或不能评估的。
根据分析H幽门状态
两年后，90例(88%)三组OM患者和29例(24%)单组OM患者发生转移H幽门负的。在后者中，有10人在随访期间使用了抗生素。表4和表5显示了根据的数据H幽门状态在两年内为亚组证明H幽门OM阴性患者三次，并持续H幽门只有OM阳性的患者。对比表2和表3可以看出，OM组和OM三组胃组织随时间的变化与H幽门的地位。换句话说，OM三重无法根除的患者H幽门在随访中显示出与仅使用OM治疗的患者相似的慢性活动性胃炎持续性。这与只有OM组的患者形成了鲜明的对比H幽门阴性的患者在组织学上有类似的改善，与OM三联治疗的患者相似H幽门根除是成功的。
症状奥美拉唑剂量和内镜下食管炎
随访期间，两组GORD症状的严重程度均无显著变化，在所有三次随访中，两组中位症状评分均为0，中重度症状的患病率均小于10%(图4)。在两年随访中，任何程度的反流症状在仅OM组中患病率为25%，在OM三组中患病率为34% (p = 0.15)。在随访期间，两组患者食管炎的内镜症状均无变化。两组患者在1年和2年的随访中，糜烂性或溃疡性食管炎的发生率均低于8%(图5)。
随机分配给奥美拉唑单独组(OM组)或根除三联治疗组(OM组)患者的总体反流症状。这些柱状图分别代表了在基线时、仅使用OM组和使用OM三组随访一年后和两年后回流症状的严重程度。结果以患者的实际数量表示(显示在每个栏段的右侧)。
随机分为奥美拉唑单独治疗组(OM组)和根除三联治疗组(OM组)患者的食管炎分级。这些柱状图分别代表了在基线时、仅OM组和OM三组随访一年后和两年后食管炎的严重程度。结果以患者的实际数量表示。
该方案允许研究人员根据GORD控制的充分性来调整奥美拉唑剂量。然而，两组患者所需奥美拉唑剂量均未随时间变化。仅OM组的平均每日剂量基线为26.1 mg(范围10-80)，两年后为28.1 mg(范围10-120)。在OM三组中，奥美拉唑的平均每日剂量在基线时为26.7 mg(范围10-80)，两年后为29.0 mg(范围20-80)(p>0.20)(图6)。
随机分配给奥美拉唑单独组(OM组)或根除三联治疗组(OM组)的患者基线和末次随访时的奥美拉唑剂量。条形图分别代表奥美拉唑在基线时、仅OM组和OM三组用于控制胃食管反流病的剂量以及随访一年后和两年后的剂量。结果以患者的实际数量表示(显示在每个栏段的右侧)。
讨论
我们的研究为相关问题提供了重要的见解H幽门感染、反流疾病及其治疗与以往的研究相比，我们的研究是随机的、前瞻性的、双盲的、强大的、专门用于调查有关问题的H幽门反流性疾病的感染和长期抑酸。因此，它解决了以前的研究(如我们最初的队列研究)中提出的批评和担忧。9通过使用预先定义的标准，并由一名在该领域非常有经验的组织病理学家对所有活检进行盲法评估，对胃活检进行尽可能统一和客观的解释。本研究的主要发现是:(1)中重度体胃炎在人群中发病率较高H幽门正接受每日长期PPI治疗的反流性疾病阳性患者;（2）H幽门根除导致大部分胃炎愈合，尽管继续PPI治疗;(3)奥美拉唑对术后2年反流病的严重程度及控制无临床显著不良影响H幽门根除，其间胃炎基本愈合。
胃粘膜的定植H幽门几乎无一例外地导致慢性活动性胃炎。1，25一般认为抑酸治疗可以改变胃窦为主的胃炎，使胃窦为主的胃炎转变为胃体为主的胃炎。6，7基线数据显示严重的胃炎在反流性疾病患者中非常普遍H幽门阳性，接受PPI治疗。这一发现应该成为临床管理策略的指南。总体而言，35%的体胃炎活动为中度，17%为重度，25%的慢性体炎症为中度，22%为重度。任何程度的身体萎缩占26%，中度萎缩占8.5%，重度萎缩占4.3%。这些数据显示了实质性的影响H幽门体粘膜感染的患者比例很高。随着时间的推移，这种影响预计会变得更加严重，这与我们患者的平均年龄为62岁有关。
在抑酸治疗期间看到的胃炎模式是相关的，因为这种模式与胃癌发展的风险增加有关，主要是进展到胃萎缩的结果。9，26但正如最近的一项纵向研究所显示的那样，它本身也没有萎缩。5本研究的目的不是为了解决PPI治疗相关的胃炎变化是否会增加胃萎缩或肠化生的发展速度这一问题。1996年，美国食品和药物管理局对现有数据进行了审查，得出结论认为没有足够的数据证明根除H幽门在长期服用抑酸剂治疗的患者中，特别是当时有大量理论上的担忧，即根除H幽门会让反流病更难控制最近的数据在很大程度上缓解了这种担忧。最近的三项随机研究表明H幽门在持续的PPI治疗期间，根除也不影响反流性疾病的复发率16或在停止这种治疗后。27日,28
之前的研究表明H幽门根除可在12-24个月内治愈胃炎。两项小规模随机研究表明，当H幽门在奥美拉唑维持治疗开始时根除了胃炎，并预防了以体为主的胃炎的发生。16日,17目前的研究证实了这些发现。慢性活动性胃炎在存活的患者中持续存在H幽门阳性，但大多数接受治疗的患者消失H幽门根除治疗。
我们的研究提供了重要的见解H幽门长期接受PPI治疗的患者腺体萎缩的根除。之前的数据显示H幽门萎缩性胃炎的根除是有限的和相互矛盾的，大多数来自于不受控的队列研究，通常样本量有限，随访时间短，组织学评估的非盲次优方案。29 -38其中一些研究表明H幽门根除可能导致腺萎缩和肠化生的改善，但其他没有。到目前为止，关于这个问题只有一项发表的随机对照研究。39调查人员跟踪了515人H幽门无特殊情况或治疗的阳性中国受试者，随机分为根除治疗或安慰剂治疗1年。在剩下的受试者中H幽门阳性，在一年多的时间里，体腺萎缩有所增加。研究对象成为H幽门阴性，急性和慢性炎症得到改善，但腺萎缩和肠化生的变化不能充分评估，因为在基线时出现此类病变的受试者数量较少。因此，我们跟踪我们的患者两年，并根据治疗组分析数据。
总体流行率H幽门在我们的研究人群中，基线时相关的体腺萎缩为26%。这与长期使用PPI治疗的患者的其他数据一致。9，10日,12在OM组中，在两年的观察中，腺萎缩的患病率没有变化(表4,5)。在其他研究中观察到腺萎缩的进展H幽门PPI维持治疗期间随访时间较长的感染患者。9 -12在我们的研究中，仅OM组缺乏萎缩进展的证据，这可以解释为我们的研究相对较短的两年随访期。当然，有利于萎缩进展的条件——持续性慢性活动性胃炎——是存在的。萎缩性胃炎患病率随时间的年变化的95%置信区间为- 9%至+5%。正如之前观察到的那样，这一广泛的间隔完全包括了萎缩进展的可能性，这意味着我们目前的数据与以前的发现没有对比。9，10日,12更长时间的随访可以计算出更窄的置信限，但这不是这项研究的目的。这可能是萎缩的进一步进展将发生类似于先前在其他研究中观察到的情况9，10日,12；这也可能是萎缩胃炎的进一步发展不会发生，因为这些变化已经在易感个体中被诱导。本研究从基线时已使用奥美拉唑平均5.3年的患者开始，而以往的研究总是从使用PPI开始跟踪患者，且平均随访时间从未超过约6年。12与仅使用OM组的观察结果相比，使用OM三组的腺体萎缩发生率降低。因此，我们可以权威地证实几个较小的、不受控制的案例研究的观察结果H幽门根除可导致胃腺的恢复和萎缩的消退。这种退化不仅限于轻度体萎缩的受试者，也发生在中度和重度腺萎缩的患者中(表2,3)。
有研究表明，慢性活动性胃炎患者的腺体丢失经常被错误诊断，因为炎症可能导致胃腺腔变宽。40然而，在大多数研究中，包括我们自己的研究，腺萎缩的存在是由经验丰富和领先的胃肠病理学家确定的9，10日,12，17日,41他们使用国际公认的标准。22此外，跟踪H幽门从PPI治疗开始，GORD阳性患者在体优势性胃炎和腺性萎缩的演变上表现出明显不同的时间模式，前者立即发生，后者在随后几年发生。9，10日,12在本研究中，萎缩的消退也是一个比活动性胃炎的消退更渐进的过程。这些观察强烈且一致地支持炎症和腺体损失是不同现象的假设。对PPI治疗效果的定量组织学研究进一步支持了这一点H幽门根除的H幽门GORD阳性患者，42此外，功能研究显示萎缩与高胃泌素血症有关联，但不是主体性胃炎，43血清胃蛋白酶原I和维生素B12减少。44根除后腺体的恢复是一个显著的现象，但到目前为止一直被认为是一个不切实际的期望。45从定义上讲，不可能让病理学家看不到H幽门正在评估的幻灯片的状态。因此，结果有可能是有偏见的，但这不太可能完全解释显着的结果H幽门根治胃炎及萎缩。
我们的初步分析遵循严格的意向治疗方法，包括所有可用研究患者的数据。报道的结果受到OM三联组中不可避免的少数患者的影响，其中三联治疗未能根除H幽门只有OM组的人变成了H幽门负的。通常情况下,如果H幽门最初根除失败，临床医生将努力通过重新治疗根除感染。我们的二次分析H幽门地位能让你更清楚地了解用它能取得什么成就H幽门根除，并强调如何有效地扭转胃炎，尽管继续奥美拉唑。H幽门尤其在OM组，根除似乎是由于额外的抗生素治疗方案之外的结果，主要是针对呼吸道感染。
这项研究大大增加了越来越多的证据，总的来说，H幽门根除对反流性疾病的临床过程及其治疗的影响很小，16日,27日,28，46岁,47甚至可能会改善症状48这种概括的一个例外是日本和香港的经验。49 -51在东亚国家，胃炎往往非常严重，它抑制了胃酸的分泌，使胃液对食管粘膜相对无害。有研究表明，在这样的病人，酸分泌基本上恢复后H幽门根除52这可能导致反流症状的发展和一般轻度食管炎的患者先前亚临床症状损害的胃食管功能。49 -51本研究对患者进行了为期两年的结构化随访，结果显示没有临床显著影响的证据H幽门通过症状、内窥镜检查和控制GORD所需的奥美拉唑剂量来评估奥美拉唑控制反流病的疗效。这些数据强调，天平很大程度上偏向于受益于H幽门根除的H幽门被感染的GORD患者。这与使用或不使用抑酸剂治疗的24小时食管pH监测研究一致，两者之间没有观察到差异H幽门阳性和阴性反流疾病患者的食道酸暴露与抑制治疗或不。53，54
总之，我们的研究证明了H幽门对GORD患者进行长期质子泵抑制剂治疗，根除H幽门几乎完全消除胃炎，并可能导致体腺萎缩的消退。这对反流性疾病的严重程度或奥美拉唑的控制没有临床显著的不良影响。基于这些原因，我们认为需要长期PPI治疗的GORD患者应该进行检测H幽门感染并治疗，如果阳性。
附录
参与者
荷兰
阿姆斯特丹自由大学医疗中心克林肯堡EC;EJ Kuipers，自由大学医疗中心，P Snel, Slotervaart医院;AAM Geraedts, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis;布雷达:安菲阿医院CPM Dekkers;窝博世: HPM Festen, Bosch Medicentrum;海牙: SDJ van der Werf，哈格兰登医学中心;恩斯赫德: JJ Kolkman, Medisch Spectrum Twente;哈勒姆: W Dekker, Kennemer Gasthuis;莱顿莱顿大学医学中心CBHW Lamers;奈梅亨: JBMJ Jansen，圣内梅亨医学中心大学;鹿特丹: HSLM Tjen, Sint francissus Gasthuis;伊卡齐亚医院RJTh Ouwendijk;Sittard: LGJB恩格斯，Maaslandziekenhuis;Zwijndrecht: R Beukers, Albert Schweitzer Ziekenhuis;兹沃勒: GF Nelis, Isala Klinieken, loc。索菲娅;BE Schenk, Isala Klinieken, loc。De Weezenlanden;BD Westerveld, Isala Klinieken, loc。索菲娅。
法国
完成: J C Delchier，亨利蒙多医院;Dreux: D Goldfain，德鲁埃肝-胃肠病学中心;Forbach: D·施密茨，玛丽·玛德琳医院;Freyming: A Laugros, Freyming SSM医院;巴黎: S Chaussade，科钦医院;M Mignon, Chu Bichat, Service de Gastroentérologie;兰斯: P Zeitoun, Robert Debre医院;鲁昂: R科林，查尔斯尼科尔医院;Toul: E M Protte, 18 Rue Gambetta;图卢兹: J Escourrou，朗圭尔医院;VandouvreM .比加德，巴西布瓦医院。
英国
利兹: A Patel, 3《Coppice》;利: M Cottrill，布鲁克米尔医疗中心;Oldbury: K Holtom，健康中心;Poulton: F科斯特洛，威尔金森路;谢菲尔德哈代，诺伍德医疗中心;特伦特河畔斯托克: R Page，奥德利保健中心;S Rabie, Kidsgrove医疗中心。
丹麦
欧登塞: K Lauritsen，欧登塞大学医院。
瑞典
耶夫: P Unge，国家医院Sandviken-Gävle;哥德堡L Lundell, Sahlgrenska医院。
澳大利亚
阿德莱德: J登特，阿德莱德皇家医院;贝德福德公园: G·杨，弗林德斯医疗中心;朗塞斯顿建立起来B Mitchell，朗塞斯顿总医院。
德国
富尔达: D Jaspersen, Städt Klinikum Fulda。
致谢
由瑞典阿斯利康研发中心支持。
参考文献
脚注
部分发表于2001年5月20-23日在佐治亚州亚特兰大举行的美国胃肠病协会年会上。