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临床实践的最新进展
Adherent-invasive大肠杆菌在炎症性肠病
  1. 卡罗来纳Palmela1,2,
  2. 卡洛琳Chevarin3,
  3. Zhilu徐4,
  4. 琼娜托雷斯1,2,
  5. Gwladys Sevrin3,
  6. 罗伯特Hirten1,
  7. 尼古拉斯Barnich3,
  8. 萧C Ng4,
  9. Jean-Frederic Colombel1
  1. 1胃肠病学分工,伊坎在西奈山医学院,纽约,纽约美国
  2. 2胃肠病学分工,医院Beatriz安吉洛,不悦之色、葡萄牙
  3. 3大学在克莱奥弗涅,2018年USC-INRA Inserm U1071 M2iSH, CRNH奥弗涅,克莱蒙费朗f - 63000、法国
  4. 4内科及药物治疗学讲座,消化疾病研究所路健康科学研究所国家重点实验室的消化道疾病,香港中文大学,香港,中国
  1. 对应到胃肠病学的教授Jean-Frederic Colombel,部门,伊坎在西奈山医学院,纽约,纽约10029 - 6574,美国;Jean-frederic.colombel在}{mssm.edu

文摘

肠道微生物生态失调一直在IBD患者描述。在过去的几十年里,大肠杆菌,adherent-invasive大肠杆菌特别是(AIEC)致病型,与炎症性肠病的发病机制。AIEC发现以来,二十年前,进展在瓦解这些细菌特征及其与肠道免疫系统的相互作用。AIEC肠道上皮细胞的粘附机制通过FimH和细胞粘附分子(6)及其能力逃脱自噬在巨噬细胞内进行了综述。我们也探讨现有数据的流行AIEC克罗恩氏病和溃疡性结肠炎患者,和之间的联系AIEC和疾病的存在位置,活动和术后复发。最后,我们强调潜在的治疗策略针对AIEC殖民化的肠道粘膜,包括使用噬菌体治疗,细菌素和antiadhesive分子。这些策略可能为炎症性肠病的预防和治疗开辟新的途径。

  • 慢性溃疡性结肠炎
  • 炎症性肠病
  • 克罗恩氏病
  • 大肠杆菌
  • 细菌粘附

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2017 - 314903

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    介绍

    炎症性肠病,包括克罗恩病(CD)和加州大学,是慢性特发性炎性胃肠道疾病。CD和加州大学的发病机制可能是多因素的,包括遗传易感性因素,启动肠道微生物群和免疫介导性肠道损伤。1 2

    肠道微生物生态失调,特点是mucosa-associated细菌的数量的增加和减少在整个生物多样性,一直在IBD患者描述。3 - 5有有益菌减少,比如那些的厚壁菌门门,6 7和增加某些成员肠杆菌科,认为发挥致病作用在疾病发展。8 9虽然没有一个诱发微生物已被确认,许多研究已经报道的潜在参与微生物病原体(鸟型分支杆菌类结核,10 11艰难梭状芽胞杆菌,12幽门螺杆菌物种,13弯曲杆菌物种)14日15和肠道共栖菌功能改变(侵入性大肠杆菌,16日17产肠毒素的脆弱拟杆菌)18在疾病发病机理。频繁的复苏大肠杆菌坚持CD患者回肠和结肠黏膜发炎19到24和加州大学25日26日刺激了极大的兴趣在过去的15年里这些细菌物种。附着的高患病率大肠杆菌分离出来的菌株回肠黏膜的CD患者描述了几株,它未能发现任何毒性factor-encoding基因通常出现在典型病原物种。20.这些菌株的特性之一是能够坚持和入侵肠道上皮细胞(IEC),以及巨噬细胞内复制;因此他们被归类为一个新的特定致病组大肠杆菌叫adherent-invasive大肠杆菌(AIEC)。27 28几个分子和培养的调查支持一个假定的AIEC在CD中的作用;然而,关于其存在争议在溃疡性结肠炎的发病机制中的作用。16 20 26 29本文旨在提供一个更新的潜在作用AIEC IBD发病机制的基于系统搜索的文献。我们还探讨了战略目标AIEC殖民化的肠道粘膜作为IBD患者潜在的治疗选择。

    方法文献搜索和选择标准

    执行一个全面的文献检索识别所有相关报道AIEC在IBD的引用。我们进行了一项系统的搜索PubMed和斯高帕斯数据库使用以下关键词“大肠杆菌”(网)或大肠杆菌附着和炎性肠道疾病的(网)或炎性肠道疾病或炎症性肠病或炎症性肠病或溃疡性结肠炎和克罗恩病或克隆恩氏病或节段性回肠炎或克罗恩氏肠炎或地区肠炎或肉芽肿性肠炎或回肠结肠炎或肉芽肿性结肠炎或终端回肠炎或地区Ileitides地区回肠炎。我们限制搜索英文论文发表到2017年4月。总共212原始论文被检索。这个搜索是辅以人工审查参考列表,包括研究以及相关的评论文章的主题。研究包括如果他们满足以下标准:(1)原始调查描述AIEC致病型,不同的菌株和毒性性质;(2)原始研究报告AIEC与上皮细胞屏障层和/或巨噬细胞;(3)解决AIEC和原始论文大肠杆菌患病率在炎症性肠病;(4)原创文章,报道AIEC IBD术后复发或疾病活动或(5)原始论文和评论文章,讨论了可能的AIEC在IBD发病机制中的作用和任何潜在的治疗干预措施。选择后,共有214个原始文件是包括在内。

    AIEC的定义

    AIEC菌株被认为是pathobionts因为他们促进炎性疾病由于适应性进化的基因组在一个特定的主机和敏感。30-33与机会致病菌,pathobiont影响宿主发生间接通过刺激免疫系统。34AIEC表型与(1)遵循IEC的能力,20.(2)入侵IEC的能力通过参与宿主细胞肌动蛋白聚合和微管招聘,27(3)巨噬细胞内生存和复制的能力没有诱导细胞死亡35和(4)没有任何特定的已知入侵的决定因素。17到目前为止,评估细菌和宿主细胞之间的相互作用是唯一的办法来有效识别AIEC菌株。尽管分子方法和基因组测序已经确定了与AIEC入侵IEC和复制相关的基因在巨噬细胞中,一个特定的分子标记与AIEC pathovar仍下落不明。

    AIEC菌株港口遗传相似性,系统发育起源和毒力基因型,extraintestinal致病性大肠杆菌(ExPEC)。只有6.3%的ExPEC菌株AIEC根据他们的表型特征。36AIEC已经分离出不同人群包括成人和儿童,33 37健康受试者,炎症性肠病或结直肠癌患者,29日同伴动物,如拳击手和肉芽肿性结肠炎,38与牛乳腺炎和动物,39表明AIEC致病型疾病而不是主机特定的。

    不同AIEC株

    Pulsed-field凝胶电泳、茎序列打字、pcr类型分析,core-genome-based系统发育分析和血清型表明AIEC株无性系不同,属于不同的phylotypes和血清型。尽管他们通常分配给B2 phylogroup,其中包含最毒力因素,40菌株属于A、B1和D phylogroups也被隔离。16日22 33 41-46这个系统发育分布表明AIEC表型可能已经多次演变。

    1998年的第一个AIEC菌株分离患者回肠的CD,20.名叫LF82 (Lille-France),为大多数研究涉及IBD-associated作为参考大肠杆菌菌株。这个原型的完整基因组应变已报道,31日以及其他三个人类AIEC隔离NRG857c高度侵袭性的,30.UM14647HM605,48所有属于B2 phylogroup。LF82和NRG857c菌株出现基因相关既属于O83: H1血清型,B2 phylogroup和ST135序列类型(ST)。然而,其他AIEC隔离,如541 - 1、541 - 15 - 576 - 1测序菌株,16个45代表不同的血清型和大范围的圣的进化谱系。30 43 45 49比较基因组学在不同AIEC株和其他致病性和非致病性大肠杆菌显示高基因型变异,使AIEC-specific遗传因素的识别具有挑战性。尽管如此,AIEC像ExPEC在尿路感染等疾病(uropathogenic大肠杆菌),新生儿脑膜炎(新生儿脑膜炎大肠杆菌)和禽大肠杆菌病(禽致病性大肠杆菌)的毒性因子。30 36 43 50 51AIEC基因组富含基因属于类型6分泌系统,这将允许转移效应蛋白杀死邻近细菌或作用于宿主细胞,促进细胞内生存30 31 52;然而,他们中的大多数是B2 phylogroup的一部分。43同样,基因编码丙二醇利用蛋白质,特别是pdu操纵子,明显与AIEC致病型,很少出现在其他大肠杆菌菌株。45 49 52最近,我们报道了一个族群AIEC细菌基因装备殖民派尔集合淋巴结补丁(PPs),可以确保他们的肠道粘膜的快速传播和肠系膜淋巴结(mln)。评估病人大便大肠杆菌菌株携带报告里和lpfA基因可以构成一个有效的测试来确定一个子集的CD患者可能受益于治疗消除AIEC。53 54然而,尽管有争议,经常聚集空间短回文重复(CRISPR)分析比较转录组应完成确定特定CRISPRs AIEC表型相关。49 52

    AIEC致病性的特性

    目前尚不清楚AIEC细菌引发肠道炎症导致炎症性肠病或他们是否作为一个加重因素被殖民的粘膜的炎性疾病患者。多种因素参与的持久性AIEC在肠道粘膜,因此促进炎症已确定。没有传统的致病性基因显示主机缺陷的一个重要的角色,如不正常的粘膜免疫(尤其是在CD)或肠屏障功能障碍(尤其是在加州大学),导致AIEC侵入粘膜细胞能力。55 56AIEC毒性基因可以促进运动性、胶囊、脂多糖(LPS)表达式,血清抵抗,铁吸收、粘附和入侵上皮细胞株和生物膜的形成,与AIEC菌株含有细菌元素和监管途径调节这些关键的致病因素。例如,脂蛋白,57 58histone-like蛋白质,59核苷酸还原酶NrdR,60鞭毛转录监管机构FlhD2C2σ因子FliA第二信使环二聚的GMP (c-di-GMP)61年参与与IEC的互动,而σ(E)途径是与生物膜的形成。62 - 64此外,在IEC形成生物膜的能力65年以及长极地菌毛(LPF) AIEC致病特性和属性(表1)。54

    把这个表:
    表1

    潜在的毒性因素在adherent-invasive描述大肠杆菌pathobiont

    其他AIEC毒性特性都与巨噬细胞内生存和复制。例如,LF82应变不逃到细胞质中,但在成熟的吞噬溶酶体复制,尽管酸性pH值、氧化应激、蛋白水解酶和抗菌化合物。66年AIEC生存和复制在巨噬细胞是由蛋白质HtrA压力,67年的thiol-disulfide氧化还原酶DsbA,68年rna结合蛋白Hfq69年和FAD-dependent oxydoreductase IbeA70年扮演一个角色在幸存的活性氧(ROS) (表1)。为了应对AIEC感染,肿瘤坏死因子α(TNF-α)35 71 72和其他促炎细胞因子73年被释放,进一步加强生态失调和扩散AIEC没有诱导宿主细胞死亡。AIEC能够利用宿主细胞凋亡机制通过增加S-nitrosylation和蛋白酶体降解的caspase-3感染巨噬细胞,74年有利于自己的细胞内复制infected-IEC通过泛素蛋白酶体系统的调制,75 76并从感染的细胞通过释放液。77年此外,另一个AIEC属性是自噬中性粒细胞诱导细胞死亡。78年在抗生素、AIEC激活中性粒细胞ROS生产和促进肠道炎症。79年最后,AIEC还能够逃避宿主的免疫反应抑制干扰素γ(IFN-γ)介导信号传感器和催化剂在IEC transcription-1磷酸化,防止一个适当的抗菌素的回应。80年

    AIEC和肠道免疫系统

    AIEC强烈坚持而且它生活IEC把之前,进入黏膜下舱。在肠道炎症,粘膜屏障破坏,上皮中的特定受体的异常表达,导致增强肠道渗透性和AIEC发病机理。81 - 85图1和在线补充文件1总结不同的交互AIEC肠粘膜的炎症性肠病。

    补充文件1

    Interaction of adherent-invasive Escherichia coli (AIEC) with intestinal mucosa in the context of IBD. (1) AIEC crossing the mucous layer and resisting antimicrobial peptides; (2) AIEC adhering to intestinal epithelial cells (IECs) and leading to colonisation of the gut mucosa; (3) AIEC entering lamina propria and Peyer’s patches via M cells and interacting with immune cells.  AIEC, adherent-invasive escherichia coli; DC, dendritic cell; GC, gobelet cell; IECs, intraepithelial cells; IEL, intraepithelial lymphocyte; IESC, intraepithelial stem cell; LT, lymphocyte T; M cell, microfold cell; NT, neutrophil; PC, paneth cell.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    互动adherent-invasive大肠杆菌(AIEC)与肠粘膜IBD的上下文中。(1)AIEC穿越黏液层和抗抗菌肽;(2)AIEC坚持肠道上皮细胞(iec),导致肠道粘膜的殖民统治;(3)AIEC进入固有层和派尔集合淋巴结补丁通过M细胞和免疫细胞相互作用。

    AIEC adherent-invasive大肠杆菌;直流,树突细胞;GC, gobelet细胞;iec、上皮内细胞;IEL,上皮内淋巴细胞;IESC,上皮内干细胞;LT, T淋巴细胞;M细胞,microfold细胞;NT,中性粒细胞;电脑,paneth细胞。

    与上皮细胞

    肠大肠杆菌pathovars最有可能穿透黏液层通过促进粘蛋白与蛋白酶降解。86 87最近描述蛋白酶分泌AIEC (VAT-AIEC)据报道,有助于肠道殖民在一个小鼠模型中通过加强细菌的传播通过黏液层和粘附IEC (图1)。88年宿主防御抗菌肽的分泌也可以改变一些孤立的AIEC plasmid-encoded基因组岛的存在两个基因(称为PI-6),阿尔拉编码一个Mig-14家族蛋白涉及defensin阻力,和arlC施行家庭外膜蛋白酶。89年

    粘附肠上皮细胞是由1型菌毛(FimH)表示AIEC隔离通过与细胞表面的粘附分子6 (CEACAM6)回肠肠上皮细胞受体(图1)。90 - 93多态性的fimH1型菌毛亚基(adhesin提示蛋白质)序列在AIEC菌株已报告,赋予更高的粘附能力。94年46CEACAM6宿主受体中也是在CD患者IEC的顶端表面,从而提高AIEC回肠黏膜的殖民化。90 95此外,LF82和083:H1菌株能够增加CEACAM6和LAMP1表情iec的表面,并增加HLA-DR固有层和ICAM1表达。96年IEC所表达的一些因素,如防护蛋白酶meprin,损害AIEC绑定mannosylated降解宿主受体1型菌毛在剂量依赖性的方式,从而保护回肠粘膜。97年水平降低meprin指出CD患者被认为增加生产的促炎细胞因子interleukin-8(引发),从而促进AIEC殖民化。97年这种殖民促进孔状紧密连接蛋白的表达在IEC claudin-298年和重组顶端的紧密连接,取代zonula occludens-1和钙粘蛋白,导致屏障功能的减少和损失。81 99 100交互时的上皮屏障,AIEC non-motile菌株不同,形成生物膜。H1的鞭毛抗原是最强的生物膜生产商。65年鞭毛AIEC表面能够激活和移植toll样受体5 (TLR5), nod样受体家族成员NLRC4要诀(以前叫),膜和胞质鞭毛蛋白受体,提高炎症粘膜免疫反应在葡聚糖硫酸钠(DSS)治疗的老鼠。101年鞭毛的绑定在IEC TLR5诱发的生产低氧factor-1a和激活核factor-kappa B (NF-κB)通路和引发的分泌。这将导致增加炎症反应和抑制宿主细胞的自噬过程的。102 - 105

    AIEC外膜的囊泡(omv),通过跨膜蛋白OmpA,有能力与iec Gp96的内质网应激反应的因素57 106 107,与目标TLR5鞭毛蛋白,引起上皮引发炎症反应105年和促进内在化到肠道粘膜(图1)。Darfeuille-Michaud的团队构建的几个同基因的突变体,突出LF82坚持的能力下降和入侵肠- 407细胞的差别通过对这些基因1型菌毛和鞭毛nlpI负突变体,58通过OMV释放yfgL负突变体,57通过σ(E)监管途径ompC消极的同基因的突变体62年或通过与宿主分子Gp96的交互ompA负突变体。107年

    最后,FimH可以结合M细胞,分布在肠上皮细胞,通过顶端糖蛋白的识别2。108年高度糖基化的CEACAM受体表达在M细胞的顶端膜已经被提议作为潜在的微生物粘附受体。109年M细胞约占5%的细胞follicle-associated上皮覆盖PPs, aphthoid溃疡患者的网站是CD110年,结构上和功能上专业transepithelial运输,提供外国抗原和微生物在粘膜组织的淋巴组织。111年几个入侵的细菌,包括鼠疫、沙门氏菌、李斯特菌和志贺氏杆菌spp,112 113使用M细胞穿过肠道屏障。同样,AIEC能够进入并通过M细胞和孤立的人类把回肠PPs通过机制涉及滤波器表达式(图1)。114 - 117

    与免疫细胞互动

    巨噬细胞是一个关键组成部分肠道先天免疫防御通过限制系统性微生物传播通过吞噬作用,感知和响应微生物刺激和通知的宿主免疫反应。118年通过模式识别受体,巨噬细胞识别守恒的微生物分子模式合成由居民和致病性肠道细菌,包括细胞外结构,如菌毛、鞭毛,有限合伙人和肽聚糖。环境因素,如铁可用性影响的微生物生产一些细胞外结构,包括curli纤维沙门氏菌血清型沙门氏菌感染119年和I型菌毛大肠杆菌,120年导致环境微生物与巨噬细胞相互作用的调制。

    AIEC一直immunodetected巨噬细胞在生发中心的淋巴滤泡的CD患者,患者的主要物种培养从MLN CD。121 122Monocyte-derived巨噬细胞(mdm)从CD患者无法限制细胞内与健康对照组相比AIEC(高碳钢)体外,导致炎症反应紊乱疾病活动的影响。123 124大肠杆菌拥有四个已知的抗酸系统。第一个系统需要σ因子rpo和环腺苷酸受体蛋白c反应蛋白,与橡胶操作功能作为主要监管机构在环境压力响应大肠杆菌和Salmonellae。125年从AIEC删除rpo(应变O83: H1)隔绝科目与已经观察到的CD增加临床分离氧化应激的敏感性。126年第二个系统需要细胞外谷氨酸。的组件glutamate-dependent酸反应两种亚型的谷氨酸脱羧酶编码先后创作和gadB,glutamate-γ-aminobutyric酸转运体编码gadC。127 128小鼠AIEC曾被观察到应对慢性肠道炎症的上调表达先后创作和gadB。129年第三个耐酸性系统需要一个arginine-dependent利用率的精氨酸脱羧酶(阿布扎比投资局和进)逆向转运,125年第四是依赖于赖氨酸,涉及赖氨酸脱羧酶。128年此外,大肠杆菌也有特定的机制,使他们能够抵御高水平的ROS,氧化和吞噬病原体superoxidative响应。这些防御资源最近发现分成两组调节的基因,soxRS和oxyR调节子。130 131

    关键基因支持AIEC巨噬细胞内存活和复制。一个特定的基因有助于AIEC巨噬细胞内生存和复制的能力报告里。报告里表达式是某些细胞内,引起胃肠道(胆汁盐)和phagolysosomal (ROS和酸性pH值)的条件。删除报告里抑制了促炎反应,AIEC巨噬细胞内复制。53AIEC杀死由巨噬细胞可以抑制微生物在TLR4和MyD88-dependent甘露聚糖。132年

    LF82菌株能够入侵在人类中性粒细胞和复制,但在其行为在巨噬细胞和IEC相比,诱导自噬的死亡被感染的中性粒细胞。这些细胞随后接受另一种细胞死亡过程称为NETosis。78年此外,LF82能够复制在CD患者单核细胞分离后的第一个20小时前感染被清除。133年有趣的是,这些细胞有能力降低支持扩张的同种异体Th17细胞CD4 + T细胞记忆。134年作者提出,粘膜Th17激活患者CD是一个次要的事件响应可怜的细菌清除由于先天免疫缺陷。134年Viladomiu等透露,AIEC隔绝CD患者spondyloarthritis诱导Th17无菌鼠粘膜免疫,以及特定的无菌小鼠,而non-AIEC菌株。这表明AIEC可以诱导Th17分化,甚至在其他共生的微生物群的存在,这就需要virulence-associated代谢酶丙二醇脱水酶。135年最近,它已被证实感染LF82应变能诱导液的释放,激活NF-κB,增殖蛋白激酶p38 c-Jun n端激酶,以及增加促炎细胞因子的分泌在体外和体内。这表明,液介质host-AIEC交互,能够激活先天免疫反应和破坏的控制AIEC复制。77年细胞外微生物结构影响与巨噬细胞相互作用也在多细胞微生物群落,包括生物膜和细菌总量。细胞恢复从细菌总量更容易吞噬破坏纤维素生产防止聚合,减少吸收AIEC应变NC101的巨噬细胞。铁促进cellulose-dependent聚合NC101废除的细菌纤维素生产延迟结肠炎发病inflammation-prone il - 10 - / -小鼠mono-associated NC101。136年

    AIEC和细胞因子的生产

    LF82和083:H1菌株诱导表达的增加TNF-α,IFN-γ和引发成绩单结肠活检患者的CD,影响细胞周期分布Caco2细胞系。96年AIEC-infected MDM从静止CD患者il - 6和TNF-α释放显著高于那些活动性疾病或HC。123 124LF82可以通过IκB-α磷酸化激活NF-κB信号在IEC, NF-κB p65核易位和TNF-α分泌。不像沙门氏菌LF82细菌无法激活caspase-1和诱发地震生产。76年此外,AIEC细菌调节的营业额泛素蛋白酶体系统在受感染的iec NF-κB调节器CYLD表达下调,导致IκB-α退化和NF-κB激活。鞭毛能引起引发促炎细胞因子和趋化因子的分泌CCL20两极分化iec,进而导致招募巨噬细胞和树突细胞感染的网站。104 105IFN-γ和TNF-α巨噬细胞和淋巴细胞的分泌导致CEACAM6表达式,这增强了AIEC殖民化。

    AIEC在炎症性肠病

    在CD AIEC

    遗传和环境因素与AIEC的存在有关

    先天免疫反应中的多个缺陷与CD可以促进AIEC-induced炎症有关。56Autophagy-related多态性导致受损的风险感知和处理细胞内细菌的先天免疫系统,导致炎症。137 138自噬诱导宿主细胞在AIEC感染,需要抑制其细胞内的复制。71 139 140CD-associated nucleotide-binding寡聚化domain-containing-2 (NOD2)突变与自噬通过互动ATG16L1针对细菌感染。141 - 143NOD2 / CARD15突变被认为是丧失突变的证据减产的抗菌defensins Paneth细胞和巨噬细胞的胞壁二肽减少引发反应。144年接触AIEC紧张导致增加LC3和ATG16L1 NOD2 overexpressing Caco2细胞系与野生型相比Caco2细胞。这是伴随着AIEC存活率降低,减少细胞因子的表达。145年表面的中间丝波形蛋白,表达间充质细胞,最近提出了AIEC作为受体。146年在细胞内端,波形蛋白富亮氨酸重复与NOD2交互,导致招聘这些蛋白质的质膜。这是必要的适当的函数的NOD2抗原检测、NF-κB激活和自噬诱导。CD患者有特定NOD2变体(L1007fs和R702W)无法与波形蛋白相互作用,反过来,细胞溶质的本土化。这导致有缺陷的炎症反应,自噬诱导和不当的CD-associated AIEC。146 147总之,NOD2和波形蛋白似乎发挥重要作用在AIEC认可。在这两个蛋白质多态性可能影响AIEC殖民主机的能力。

    混战的ATG16L1和IRGM导致有缺陷的识别和克罗恩氏mucosa-associated结关大肠杆菌在IEC和巨噬细胞。139年然而,缺乏基因不会干扰其他非致病性的复制和生存能力,环境、共餐者或gastroenteritis-inducing大肠杆菌,表明自噬在遏制AIEC的特定角色。同样,表达式ATG16L1 * 300克罗恩病的变体在肠道Caco2上皮细胞损害他们捕捉性的能力沙门氏菌spp在自噬体148年也与异常Paneth细胞颗粒胞外分泌。149年此外,小分子核糖核酸miR106B水平上升和miR93结肠组织的活跃的CD患者减少ATG16L1的表达,150年而过度的microRNA mir - 196会使一个变种IRGM。151年AIEC上调水平miR30C和miR130A T84细胞和小鼠肠上皮细胞通过NF-κB通路,导致ATG5和ATG16L1水平降低。这种抑制自噬和增强了炎症反应。

    如上所示,坚持AIEC回肠iec也依赖于CEACAM6的表达。在CD患者,过度CEACAM6和Gp96 IEC的顶端膜受体使AIEC粘附和入侵。90 107

    在动物模型的研究强调的重要性之前失调和/或成功的感染AIEC肠道炎症。在老鼠身上,AIEC殖民化只发生与DSS诱导结肠炎治疗后,101年用抗生素治疗95 152 153或高脂肪和高糖饮食。154年一个合理的模型发展的CD是改变肠道微生物群通过急性事件,比如传染性胃肠炎或广谱抗生素的使用,创建一个适合AIEC扩散。小鼠急性传染性肠胃炎的势差现象以前殖民AIEC可能导致的扩张tissue-associated AIEC慢性肠道炎症反应和随后的肠道损伤。155年这些发现表明,个人领地AIEC急性胃肠炎的时候可能正处于一个CD发展更大的风险。155年

    AIEC患病率在全球CD

    表2说明了AIEC的患病率与CD科目,加州大学从不同的地理起源和控制。

    把这个表:
    表2

    adherent-invasive患病率大肠杆菌(AIEC) IBD患者从不同的地理起源和控制

    研究之间的AIEC患病率差别很大,主要是因为小样本大小和使用不同的分子识别的方法。有几个局限性解决AIEC在炎症性肠病的患病率的流行病学研究。首先,使用特定的分子方法检测和量化AIEC非常耗时。有效地识别AIEC菌株的唯一方法就是通过执行化验和肠道细菌细胞之间的交互。其次,研究了不同的细菌隔离方法和使用不同的样本类型。156 157在健康受试者中,有一个重要区别不同胃肠道中的植物部分,也是一个重要的差异mucosa-associated和粪便微生物群。158年只有肠道粘膜活检将包含细菌能够坚持独立选举委员会。因此,研究调查后的粘膜微生物群的黏液层将更为精确地反映细菌参与比使用粪便材料IBD的发病机制。29日然而,在临床实践中,粪便样品和微创更容易获得。迪金森等157年收集粪便样本UC患者评估AIEC的发病率和被认为是有效的方法基于一项研究结肠镜检查,也表明粪便样品的主要血清型主导整个结肠菌群。159年然而,验证肠殖民导致粪便脱落AIEC菌株具有相同的特征是必要的。第三,不是所有的研究都使用相同的定义AIEC评估依从性和侵袭性。例如,一些作者考虑一个大肠杆菌应变是附着如果每细胞粘附细菌指数≥1,17 56而另一些人则坚持定义为当细菌坚持> 40%的细胞。33最后,研究了组织样本异构关于潜在疾病活动的程度。一些研究使用内窥镜活跃的患者,56而其他人包括患者内镜缓解。29日总的来说,mucosa-associated细菌已被证明更丰富比non-inflamed IBD粘膜发炎。56

    AIEC菌株在健康个体的存在范围从0%到16%在回肠结肠样本,从6%到19%的样本,17日23 41 160意味着这些细菌诱导colitogenic效应只有在结合其他CD-associated宿主遗传易感性和环境等因素刺激。在健康个体,细菌易位和粘膜的入侵是很少观察到。161年此外,细胞内大肠杆菌结肠粘膜的很少是培养健康的个体。16

    总的来说,普遍的AIEC粘膜的成人患者CD范围从21%到63%16 17 29 41 81 160;大多数是开展调查在欧洲和北美(表2)。然而,要考虑因果CD的发病机理,其在国家的病人或增加发病率高的需要。162 163

    与发病年龄AIEC协会

    很少有关于AIEC数据和CD发病年龄。研究儿科IBD人口患病率较低的AIEC菌株与成人相比IBD人口。内格罗尼酒等37发现两个AIEC菌株85 lactose-fermenting隔离从34检索IBD的孩子(24 CD, 10 UC)和23个控件。最近,孔蒂等33616年为特征大肠杆菌隔离从回肠粘膜活检四个儿科患者CD和四个儿科病人的控制。AIEC菌株的相对丰度明显高于在CD患者(10% vs 1%;P < 0.001)。完全的研究AIEC在儿科和新诊断IBD患者22提供了进一步的证据,它的重要性在炎症性肠病的早期阶段;没有关于AIEC和老年人发病数据CD。

    协会与CD AIEC位置、疾病活动和术后复发

    AIEC菌株更容易发现回肠Darfeuille-Michaud比结肠CD光盘等17发现AIEC菌株更频繁地在回肠(36.4%的早期病变,21.7%的慢性病变,6.2%控制)比在冒号(3.7%的CD患者和1.9%的控制)的患者CD。Martinez-Medina等41 164报道的发病率更高AIEC回肠CD患者(66.7%的回肠和结肠样本的58.3%)比结肠疾病(50%的回肠和结肠样本的25%)。研究报道的遗传易感性差异和肠道微生物区系基于疾病的免疫反应的位置,165年暗示粘膜微生物群的组成和分布也可以根据疾病表型变化。大多数研究缺乏CD的位置信息,即需要确定AIEC与CD表型的作用。

    有一些数据支持的角色大肠杆菌感染疾病活动和严重程度,虽然AIEC仍缺乏具体的数据。Sepehri等22分析来自34个成人患者的右侧冒号活检在诊断炎症性肠病(CD, 23日11加州大学)。他们发现,大肠杆菌隔离属于B2和D phylotypes与炎症有关。一项由Mylonaki等161年使用荧光原位杂交显示数量的增加大肠杆菌上皮细胞和固有层活跃的CD患者较不活跃的疾病。同样的,其他的调查发现大肠杆菌丰富更活跃的CD患者与患者在缓解期。81 166艾略特等56发现了一个丰富的mucosa-associated之间的联系大肠杆菌和内窥镜炎症的严重程度;然而,这种关联与细胞内没有找到大肠杆菌。同样,Baumgart等16分析了mucosa-associated植物回肠的患者回肠CD,结肠CD和HC。回肠CD怀有更多的患者大肠杆菌及其丰度与回肠炎严重程度显著相关。最近,Lopez-Siles等166年报道一个更高的数字之间的联系大肠杆菌和降低间隔疾病爆发。这些发现与之前的协议数据报告水平的提高之间的关系大肠杆菌外膜蛋白C (OmpC)和复杂的CD更需要手术。167年

    几项研究相关的存在与回肠AIEC复发手术后乳糜泻。在他们的原始论文,Darfeuille-Michaud等20.恢复大肠杆菌菌株的65%的慢性炎症病变(切除回肠标本)和100%的早期术后复发病变的活检。更高的标本大肠杆菌殖民被从早期复发性回肠病变患者比健康回肠黏膜的CD或HC。20.这些发现表明,大肠杆菌可能有一个角色在手术后炎症过程的启动CD。尽管如此,同样的作者发现AIEC菌株没有或内窥镜在22%的患者复发,建议其他因素是必要的启动CD复发。17最近的数据POP-REMIND群170 CD患者接受手术显示上的AIEC手术标本与严重的内窥镜术后复发在6个月(Rutgeerts i3和我分的)。168年针对AIEC殖民可能是一个潜在的辅助策略在未来防止严重的术后复发。

    AIEC在加州大学

    诱发因素

    争议存在关于AIEC在溃疡性结肠炎的发病机制中的作用。讨论了CD,在自噬缺陷可能有利于肠道AIEC持久性。自噬被阻塞在autolysosomal AIEC感染后一步。78年往往在这个过程中,pathogen-containing液泡成为受损,针对自噬清除。139年D3中蛋白质含量的下降(CAP-D3)活跃的UC患者损害自噬,细胞内的细菌清除率。这可能是一个为AIEC调节氨基酸转运蛋白的招聘涉及CAP-D3表达式。169年

    AIEC患病率在加州大学全球

    AIEC在加州大学的患病率比CD。虽然不太清楚几项研究已经证实了附着的患病率更高大肠杆菌菌株(在一些研究中,更高的频率比CD),44 170很少有解决AIEC细菌的存在在UC患者结肠。17日23大多数这些研究报道较低患病率与CD从0%的结肠与加州大学成人样本23 56与加州大学10%的冒号儿童81年37(表2)。几项研究显示,大量的增加大肠杆菌在活跃的粘膜或HC UC病变而无所作为。161 171彼得森等172年报道的存在之间的相关性大肠杆菌从系统发育组B2和至少一个adhesion-related基因和疾病活动增加UC患者活动vs 13%非活动疾病(86%)。荷马等141年发现大肠杆菌菌株与胶粘剂或侵入性属性在35%和27%的患者的粪便样本活跃和静止的加州大学,分别(在控制比例为5%;P < 0.05)。然而,同时附着和侵入性礼节没有探索。两个其他的研究报告没有增加AIEC UC患者而HC。29日17

    AIEC和炎症性肠病:主要或次要事件吗?

    目前尚不清楚AIEC导致肠道炎症,从而可能导致疾病;还是AIEC肠道粘膜增生可能由于预先存在的炎症和导致疾病恶化。173年

    如前所述,在动物模型研究的重要性凸显了前失调和/或肠道炎症(如DSS结肠炎或抗生素疗法)成功AIEC感染。101 153这些数据表明,AIEC增殖肠道内可以被看作是炎症的结果。

    另一方面,一些论文已经证实的致病特性AIEC, AIEC感染本身可能导致长期的肠道微生物群的变化。Chassaing等174年进行了一次调查TLR5鞭毛蛋白受体基因敲除小鼠,它们自发发展的结肠炎动物模型敏感。作者发现瞬态T5KO老鼠的殖民AIEC诱导肠道失调,与促炎的潜力更大,因为有限合伙人和鞭毛蛋白水平增加。这些变化对微生物群可能导致慢性炎症和疾病。在最近的一项研究由小等,152年持续感染AIEC菌株streptomycin-treated老鼠与CD-like症状。此外,细胞内的存在大肠杆菌在CD表明uninflamed粘膜入侵大肠杆菌可能不是依赖发炎和破坏粘膜屏障的存在。42这些结果表明,粘膜入侵大肠杆菌可能是一个早期的致病事件。56总的来说,这些数据表明,AIEC增殖肠道内也可以被视为一种引起的炎症。

    当前和未来的战略目标AIEC IBD

    如果AIEC疾病修饰符,针对其殖民几个治疗策略可能会减缓或停止自然的CD。个体的微生物群可以通过营养干预、操纵抗生素治疗,益生元、益生菌和postbiotics粪便移植或联合治疗(图2)。另外免疫疗法恢复自噬可能诱发活动性疾病的缓解或防止术后复发的设置。175年治疗干预措施调节急性传染性肠胃炎的一集后的微生物群AIEC-positive个人降低CD的风险也可能是重要的发展。155年

    Therapeutic strategies targeting adherent-invasive Escherichia coli (AIEC). 
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    治疗策略针对adherent-invasive大肠杆菌(AIEC)。

    饮食干预

    在环境因素中,维生素D在粘膜屏障内稳态中起着至关重要的作用保持连接复合体的完整性。176 177在最近的一项研究中,Caco-2-bbe细胞孵育1,25 (OH)2维生素D3是防止AIEC-induced中断transepithelial电阻和紧密连接蛋白的再分配。维生素d缺乏的老鼠接受DSS表现出明显的上皮屏障功能障碍,更对AIEC殖民化和加剧了结肠损伤的易感性。178年因此,缺乏维生素D AIEC感染后可能会损害粘膜屏障,导致增加对粘膜损伤和炎症性肠病的风险增加。

    麦芽糊精、starch-derived多糖和无处不在的膳食成分,可以促进AIEC LF82生物膜的形成和细菌粘附iec通过1型菌毛。179年西方的饮食富含多糖和含有高水平的麦芽糊精,这可能导致失调和炎症性肠病易感性。180年此外,卡拉胶胶(硫酸多糖作为稳定器和膨胀剂)181年和常用的乳化剂聚山梨醇酯- 80114年和羧甲基纤维素,182年ha也被证明影响细菌粘附宿主粘膜内稳态和肠道微生物群组成和本地化。这可以促进慢性炎症的发展,并有利于AIEC殖民化的肠道粘膜。

    一些食物的组件(比如牛乳铁蛋白,存在于牛奶和具有抗菌和/或抗炎作用,可以抑制细菌粘附和入侵。183 184最近Serum-derived牛免疫球蛋白/分离蛋白诱发减弱LF82 / DSS-induced结肠炎和抑制炎症级联,导致炎症性肠病。185年马丁等29日发现,大肠杆菌可以抑制粘附IEC可溶性车前草非淀粉多糖(纤维)。在流行病学研究中,高纤维摄入量有关IBD的发病率较低,纤维的影响AIEC可能部分解释这种效应。相比之下,高脂肪和高糖西方饮食被证明加强AIEC肠道CEABAC10殖民,促进炎症的动物模型。154年此外,甲基donor-deficient饮食被证明CEABAC10老鼠的CEACAM6启动子的甲基化水平降低,导致异常CEACAM6表达式通过肠上皮细胞和增加AIEC感染的易感性。186年进一步调查处理饮食对AIEC肠道殖民化的作用是十分必要的。

    抗生素

    一般来说,使用传统的抗生素在IBD显示可怜的功效。目前,抗生素在IBD患者在术后的治疗细菌并发症或CD。187年抗生素治疗不受欢迎是由于患病率的增加耐多药细菌,恶化的生态失调和促进病原菌的生长。188年此外,长期用抗生素治疗之前用于炎症性肠病,如灭滴灵、与高不耐受由于副作用的风险。然而,抗生素的使用在特定条件下,如患者遭到AIEC菌株的殖民高疾病活动,可能是有效的。抗生素环丙沙星和rifaximin等副作用比免疫抑制剂,可能是一个更安全的替代CD患者感染AIEC并存。正在进行的随机对照试验“TEOREM”(附着侵入性的评价大肠杆菌根除在成人克罗恩病)将评估如果12周的治疗与环丙沙星和rifaximin优于安慰剂获得内窥镜缓解患者回肠CD与AIEC殖民。这个试验的结果可以改善我们的理解是否AIEC内窥镜缓解消除影响。

    益生菌、益生元、postbiotics

    到目前为止,大多数的临床试验解决使用益生菌在CD显示令人失望的结果。189年使用益生菌抑制AIEC粘附和入侵可能是一个潜在的治疗选择控制AIEC-related肠道炎症。Boudeau等190年报道的一个重要的抑制作用大肠杆菌1917 Nissle AIEC粘附和入侵属性。最近的一项研究Sivignon等191年显示,酿酒酵母CNCM i - 3856抑制LF82应变粘附肠上皮细胞刷状缘和减少促炎反应和CEABAC10小鼠结肠炎引起的。年代酵母通过抑制酵母防止AIEC殖民化FimH / CEACAM6交互。191年Van den Abbeele等192年报道的减少AIEC生存和增长在共培养乳杆菌GG和这种乳酸菌1063年。同样的作者也表明,生命起源以前的长链阿糖基木聚糖AIEC mucin-adhesion降低,而益生元菊粉和galacto-oligosaccharides有限AIEC生长和存活。然而,孤立的报告显示炎症的恶化与益生菌在IBD粘膜外植体,可能由于细菌易位。193年这凸显了需要进一步研究解决这些治疗IBD患者的安全。

    Postbiotics可溶性因素产生的益生菌,可以管理特征明显的方式。细菌素,postbiotic蛋白质对抗细菌的窄谱,可以控制AIEC另一种治疗选择。大肠杆菌素具有种特异性细菌素,可以通过不同的机制的目标细菌的行动。布朗等194年表明,大肠杆菌素E1和E9能够有效地杀死biofilm-associated, cell-adherent和胞内AIEC(菌株LF82, HM95、419、615),上级与甲硝唑和环丙沙星的耐药性。大肠杆菌素不造成损害IEC或巨噬细胞;然而,杀害AIEC无关与TNF-α生产水平减少了感染的巨噬细胞。194年由actin-mediated大肠杆菌素进入AIEC-containing液泡内巨噬细胞内吞作用机制。这些抗菌药物可以交付作为纯化蛋白或通过colicin-producing细菌。最近的一篇论文报道的使用大肠杆菌1917年Nissle colicin-producing益生菌。195年更换一个丝氨酸蛋白酶基因重组允许这些细菌分泌有毒的选择大肠杆菌素AIEC菌株。195年然而,可能的不利影响大肠杆菌素治疗前必须彻底研究了用于人类,因为它可能导致IEC的伤害。大肠杆菌Nissle 1917已经成功地用作益生菌在加州大学临床试验。196年进一步的体内研究益生菌的功效及其对AIEC的影响是必要的。与抗生素、大肠杆菌素的选择性表明他们可以用来有效地消除特定的生物(如AIEC),同时保持细菌种群,包括健康的肠道微生物组。194年

    Antiadhesive分子

    使用antiadhesive化合物对AIEC CD是另一个有吸引力的治疗选择。小glycomimetics分子设计饱和碳水化合物识别域(CRD) FimH通过模仿自然的配体。这些FimH拮抗剂阻断CRD、防止细菌IEC的绑定,清洗肠道。197 - 200antiadhesive分子的一个特定的优点是促进AIEC间隙不中断的肠道微生物群。合成的发展FimH拮抗剂可以为患者提供一种新的治疗方法CD AIEC殖民的。

    粪便微生物群移植

    粪便微生物群移植(FMT)允许修改的微生物群组成和已被证明是有效的在复发C固执的感染。201年“健康”的概念上恢复肠道菌群可能扭转不适当的免疫刺激粘膜在CD和创建一个更适合AIEC殖民化的环境。173年的安全性和有效性FMT IBD正在接受调查。几个独立的研究表明混合导致炎症性肠病,可能由于方法论上的差异包括路线,许多政府,选择捐赠和疾病状态的差异。202 - 204最近,一个多中心、随机、安慰剂对照试验表明,intensive-dosing多捐助国FMT引发临床缓解期和内窥镜改善UC患者活跃。205年到目前为止,还没有调查解决FMT AIEC上殖民的影响。

    噬菌体疗法

    噬菌体疗法是一种生物治疗细菌感染,包括那些耐火材料常用抗生素。噬菌体是一种感染细菌的病毒。噬菌体与抗生素不同,通常是非常具体和溶解的子群菌株在一个细菌物种或几个细菌种类密切相关。因此,使用噬菌体治疗目标只有有限数量的细菌菌株,并可能产生有限影响总体成分的微生物群。206年最近的研究表明,毒性噬菌体可以复制在小鼠肠道的章节,并有效减少肠道大肠杆菌殖民。127 207没有证据表明,噬菌体是不安全或导致严重的副作用。208年最近的一项随机试验的口服噬菌体疗法在孟加拉国120年急性细菌性腹泻的孩子没有任何不良事件报告。209年因为噬菌体人类共生的微生物群的一部分,因为他们是非常具体的,他们可能会有一个更好的安全性比抗生素治疗。Galtier等210年发现三个致命LF82噬菌体能够在回肠和结肠复制样品,在小鼠粪便标本。一天口服与这些噬菌体治疗显著降低肠道殖民LF82 AIEC压力。不靠谱的是,这个单剂噬菌体鸡尾酒减少DSS-induced结肠炎症状小鼠2周时间与LF82殖民。210年研究在人类目前正在计划在美国评估这种治疗IBD患者。即一个阶段我双盲随机安慰剂对照试验预计将在2017年开始招收对象静止CD为了评估包含七个噬菌体裂解性噬菌体制剂的安全目标AIEC。大便中参与者记录AIEC将噬菌体制剂或安慰剂为2周评估不良事件或疾病恶化。如果安全,成功,希望开发这个作为辅助治疗患者的CD和AIEC殖民化。

    恢复/诱导自噬

    功能需要自噬抑制AIEC的细胞内的复制。71 139 140NOD2 CD与多态性,IRGM和ATG16L1基因可能使细胞内的自噬细菌无效。120 129 211 212Lapaquette等71年证明的数量intramacrophagic AIEC和促炎细胞因子的分泌显著减少后药理与雷帕霉素诱导自噬。这些发现导致自噬的猜测,刺激患者CD进行NOD2风险等位基因的基因,IRGM或者ATG16L1可能是一个潜在的治疗策略控制AIEC的复制和减少相关的炎症反应。71年

    其他可能的治疗干预措施

    微扰的肠杆菌科肾上腺素能受体QseC LED209阻止生化抑制剂可以减弱实验性结肠炎。213年致病性IBD-associated QseC的失活大肠杆菌压力可以减少其毒性体外,废除其坚持低微生物体内的能力。213年这些结果提供了洞察antivirulence目标方法的使用不仅病原体,而且colitogenic细菌的一个更大的集合。

    结论

    越来越多的证据表明,AIEC参与炎症性肠病的发病机制,特别是CD。尽管AIEC的患病率在CD患者粘膜千差万别的研究中,一些团体报道AIEC殖民> 50%的患者CD。这些研究大部分已经在欧洲和北美,确认存在的AIEC CD患者从世界其他地方将重要,正在进行中。进一步的研究解决AIEC的丰度在不同的炎症性肠病亚型,包括CD和加州大学以及回肠和结肠CD,以及AIEC和疾病的相关活动,将有助于阐明它在炎症性肠病中的作用及其潜在的使用作为诊断工具和一个治疗的目标。直接针对AIEC治疗策略,包括使用噬菌体治疗,细菌素和antiadhesive分子,可能为预防和治疗开辟新的途径的CD。

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    脚注

    • 贡献者CP、CC、ZX书目搜索。CP、CC、ZX、GS、JT和RH起草了手稿。NB、SN和JFC回顾了手稿。所有作者导致最后的手稿。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。