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摘要
非酒精性脂肪性肝炎正成为晚期肝病最重要的病因。近年来，这一领域取得了重要进展，人们对NASH病理生理学的复杂性有了更好的了解。多种非侵入性循环和成像生物标志物已经进行了测试。人们已经认识到生活方式的重要性，一些药物正在进行临床试验。这篇综述讨论了医疗保健专业人员在管理NASH患者时所面临的挑战。
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简介
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种快速增长和高度流行的健康威胁，将成为肝癌和肝移植的主要原因。1NASH是一种晚期的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，与肥胖和代谢紊乱密切相关。
尽管NASH流行且具有临床意义，但目前还没有获得许可的治疗方法。虽然一些药物正在开发中，但在分期和确定准确的生物标志物方面的困难阻碍了有效疗法的批准。结果是对生活方式的依赖，主要是饮食。
我们召集了9位专家讨论NASH的热点话题和当前的发展。在这里，我们提供了疾病的概述，并考虑新技术，从人工智能到新的生物标志物到肠道微生物组特征，如何推动新疗法的引入。
我们定义术语NAFLD代表整个脂肪肝疾病谱系，包括NAFL/脂肪变性和NASH/脂肪性肝炎。
NAFLD/NASH的流行病学
要点
非酒精性脂肪肝非常普遍，而且在不断增加，与肥胖和糖尿病密切相关。
NAFLD的影响越来越多地出现在严重肝病和死亡率中。
非酒精性肝病影响着全球至少四分之一的人口。2考虑到全球肥胖率自20世纪70年代以来一直在上升，这个数字可能被低估了。3 4
在大多数中等收入和高收入国家，NAFLD的患病率可能超过30%。来自亚洲的最新数据表明，非酒精性脂肪肝影响了30%的亚洲人口，在某些地区超过40%。5
筛查的案例?
NAFLD与2型糖尿病和肥胖密切相关。在一项来自中国的研究中，使用瞬态弹性成像技术筛查了1900多名2型糖尿病患者，73%的人患有NAFLD，而在那些体重指数(BMI)在30或以上的人中，这一比例上升到了95%。6在同时具有这两种危险因素的患者中，约35%的患者肝脏僵硬程度高，提示晚期纤维化。这表明，有必要按照当前亚太地区指南的建议，对糖尿病或肥胖者进行NAFLD筛查。7
然而，NAFLD并不局限于肥胖人群。在美国，43%的NAFLD患者并不肥胖，而在瑞典这一数字上升到了71%。8
NAFLD发病率的数据并不容易获得，但一项来自香港的研究使用串行质子- mr光谱对基线时无肝病的社区参与者进行筛查，发现在4年期间有13.8%的人发展为脂肪肝，发病率为3.7 / 100人年。9相比之下，一项使用连续瞬态弹性成像检查的研究显示，52%的2型糖尿病患者在3年内发生了脂肪肝。10
因此，目前欧洲和亚太地区的指南支持对糖尿病或肥胖症患者进行NAFLD筛查。7日11也就是说，最佳筛查策略仍不明确，将取决于当地的临床实践、转诊途径和不同检测的可用性。最近，由美国胃肠病学协会委托的一份共识论文建议使用纤维化-4指数(FIB-4)，然后进行特异性纤维化检测，以筛查有NAFLD风险的晚期肝病患者。12
临床影响
NAFLD的影响不应被低估。在美国，它是肝移植中增长最快的适应症，占移植的25%以上，而2002年这一比例约为5%。1它也是肝移植候选者中增长最快的肝癌原因。13
失代偿性肝硬化和肝脏相关死亡的发生率预计在未来几十年将上升。14尽管NAFLD对死亡率的影响已被心血管疾病掩盖，但我们可以预期，未来将有更多患有严重疾病的人死于肝脏相关原因。15话虽如此，在可预见的未来，心血管疾病和肝外恶性肿瘤仍将是绝大多数NAFLD患者死亡的主要原因。临床医生在治疗NAFLD患者时应意识到其相关性，并根据目前的指南提供适当的心脏代谢条件护理和癌症筛查。
在全世界范围内——特别是在南美洲、中东和东亚——儿童肥胖率自2000年以来迅速上升。16除非这一趋势能够逆转，否则这些儿童在成长过程中就会伴随着成年后患严重肝病的风险因素。
一个热点问题是，考虑到许多人同时因脂肪肝和酒精造成肝损伤，NAFLD的术语是否应该改变。有人提出了一个新的名称:mafld代谢相关肝病，以包括患有脂肪肝和代谢危险因素的人。17世界各地的专业机构正在讨论这项建议。
虽然它可能包括更多同时存在酒精相关损伤的人，但它将排除那些尚未出现代谢危险因素的脂肪肝患者。18因此，它可能会影响对脂肪肝流行病学的理解。
NAFLD的病理生理学
脂肪毒性和炎症途径
脂肪生成是NAFLD发展早期的一个关键因素，主要由从饮食和脂肪组织中提取的游离脂肪酸(FFAs)向肝脏的输送增加以及通过肝脏中新生脂肪生成的增加驱动。22
肝脏细胞中过量的游离脂肪酸和神经酰胺、磷脂等中间体的产生可能导致细胞凋亡和肝损伤。FFAs似乎是参与胰岛素信号传递的最重要的脂类之一。23因此，脂肪毒性可能与肝脏炎症和纤维化的发展有关。未解决的炎症经常导致纤维化，事实上纤维化阶段是迄今为止最相关的总体和疾病特异性死亡率的预测指标。24日25日
炎症是代谢性疾病的一个重要方面。所有脂肪组织都是NAFLD中全身和肝脏炎症的主要原因。减肥手术后成功的减重会导致IL-1型细胞因子的大量减少，尤其是皮下脂肪组织中的细胞因子。26此外，我们可以从动物研究中看到，缺乏白细胞介素-1成功地抑制了脂肪变性向脂肪性肝炎和肝纤维化的转化。27
许多不同的炎症打击能够影响胰岛素信号与受体激活核因子28TNF和IL-6只是一些例子。23相反，脂联素在几乎所有影响器官的代谢途径中都有保护作用。29
在过去的十年中，更多的途径如核受体、胆汁酸或成纤维细胞生长因子已经进化为NAFLD和相关病理的关键病理生理参与者。30 -
除了炎症途径，各种遗传多态性影响NAFLD的发展和进展。21几乎所有已确认的NAFLD遗传多态性都影响脂质途径，突出了代谢途径在该疾病中的关键作用。
肠道菌群与NAFLD
最近，研究人员调查了肠道菌群的作用，试图确定NAFLD中特定的微生物指纹图谱。这项研究为通过无创粪便检测来确定从NAFLD到晚期纤维化的进展铺平了道路。33研究人员已经确定了8种肠道微生物，它们在晚期纤维化中数量是前者的两倍，在轻度或中度纤维化中数量是后者的两倍。最近，NAFLD肝硬化的通用肠道微生物组特征也被描述。34除微生物菌群外，真菌菌群也可能参与了NAFLD的发病机制，尤其是晚期NAFLD。35
两种细菌，普氏菌copri而且拟杆菌vulgatus，已被证明能促进肠道中支链氨基酸(BCAA)的产生。有胰岛素抵抗的人体内的BCAA水平增加，动物实验也证明了这一点p . copri诱导小鼠胰岛素抵抗。36类似的途径是否与NAFLD患者的胰岛素抵抗有关还有待证实。
NASH和NAFLD的病理生理学解释了其与2型糖尿病和代谢综合征密切相关。2型糖尿病或NAFLD的存在至少会使其他疾病的风险增加一倍。此外，糖尿病和NAFLD都导致心血管疾病(风险高达两倍)、慢性肾脏疾病(风险高达3.5倍)以及肝内和肝外恶性肿瘤的增加。37 38
NASH的组织学
要点
肝活检仍然是诊断NASH(脂肪变性vs脂肪性肝炎)的参考标准。
诊断和评分在NAFLD的评估中是截然不同和独立的步骤。
NAFLD包括一系列肝脏病变，从脂肪变性到肝硬化，通过NASH。肝脏中5%的脂肪细胞的存在是诊断的先决条件，基于肝脏组织的显微镜检查。现行的欧洲指南39说明区分NASH和单纯脂肪变性需要活检(见图1)，不能通过临床、生化或影像学手段进行诊断。
NASH的组织学表现为脂肪变性、小叶炎症、门静脉纤维化和小叶中心区纤维化。NASH非酒精性脂肪性肝炎
肝活检也可用于评估疾病的严重程度(分级)和分期(纤维化)。这有助于临床试验的登记，治疗反应的评估，并可能指出共病的危险因素。在肝活检的通常限制中，特别是其侵入性，采样变异性是一个具有挑战性的问题，因为它只代表整个肝脏的很小一部分(1/ 50,000)。这强烈支持使用活检充分性标准，包括肝脏标本的长度和宽度。然而，考虑到疾病的分区(从小叶中心区开始)，我们可能预期与病毒性肝炎相比采样的影响更小。
识别NASH的评分系统
病理学家使用两种主要的评分系统来评估NASH的肝活检:
NAS (NAFLD活动评分)，40它把脂肪变性程度、肝细胞膨胀和小叶炎症的分数加在一起，给出了0-8分。NAS不能诊断，而被设计用来测量临床试验中的组织学变化。纤维化也可以添加，0-4分。
脂肪变性、活性和纤维化(SAF)评分，41它分别评估了基于膨胀的脂肪变性和小叶炎症，使算法能够将结果分类为NAFLD或NASH。
这两种系统不能互换。一项对1000份活检的评估发现，两者在确定NASH方面具有极好的一致性，而由NAS确定为“边界”(NAS 3-4)的活检中，84%被SAF确定为NASH。42
读者同意:一个关键的挑战
虽然活检是诊断的参考标准，但读者对活检解释的认同是一个挑战，特别是对缺乏经验的读者。使用SAF系统可以减少阅读器之间的差异。43有证据表明，读者内部的一致性也存在差异。44这就提出了肝活检作为评估治疗反应的主要工具的可靠性问题。
更多地使用数字病理学和NASH个体特征的自动量化，可以通过提供客观和准确的分析，更好地检测微妙的变化，从而更快地发现治疗的好处，开始解决这个问题。
通过计算机图像分析，可以实现对肝纤维化的定量和定性评估，从而识别成人和儿童的特定纤维化模式。
当与机器学习相结合时，数字病理学的可能性变得显而易见。两项研究45 46已经展示了机器学习如何允许定量分析脂肪变性，膨胀，炎症和纤维化的活检样本的高度准确性。
分期和诊断尚未解决的问题
纤维化的分期仍然是一个问题，也是一个重要的问题。纤维化的发展可能是临床试验中监测的最相关的组织学终点，但标准分期系统缺乏粒度。
此外，NASH本身的诊断可以细化，包括额外的关键特征，如小叶中央纤维化和门静脉炎症。
NASH的循环生物标志物
要点
非侵入性检测有助于排除不太可能患有晚期肝病的患者，而无需活检。
直接纤维化生物标志物可与FIB-4等简单评分联合使用，但仍需要更敏感、特异性和更好验证的NAFLD生物标志物。
尽管组织学仍然是NAFLD诊断、预后和监测治疗反应的参考标准，但在准确性、解读器变异和安全性方面仍存在问题——更不用说对低侵入性检测的需求了。
在考虑生物标记物的性能时，重要的是还要考虑生物标记物将被使用的环境，因为这影响目标条件的患病率，从而影响试验前的概率。
在初级保健或严重疾病预检测概率较低的环境中，采用阴性预测值较高的检测来排除严重疾病可能是更可取的。在二级和三级保健中，严重疾病的概率上升，检测需要更高的阳性预测值来选择病例加强治疗或监测。
有两种临床相关的肝病类别特别需要高质量的生物标志物。
高危NASH的识别
识别高危nash -脂肪性肝炎活跃且有中度纤维化(NAS≥4，纤维化期≥2)，提示他们可能进展为肝硬化，这对确定治疗的候选者尤为重要。
到目前为止，很少有血液为基础的生物标志物被开发出专门针对这种情况。NIS-4是一种复合生物标志物，由microRNA 34A、alpha2巨球蛋白、HbA1c和YKL-40组成;代表胰岛素抵抗，炎症和纤维形成的信息。2020年发表的研究表明，它在识别这一队列患者方面优于其他几个生物标志物，尽管这些结果需要进一步验证。47
LITMUS联盟从2021年开始的一项研究比较了10种广泛使用的生物标志物在预选纳入临床试验的患者中的表现。48研究人员比较了需要进行多少活组织检查，以及每100名接受测试的人中有多少符合条件的患者。表现各不相同，这使它成为一个权衡决定是否进行更多的活检，但接受略高的筛查失败率，以确定更多合格的患者。
一些人建议使用联合MR弹性成像(MRE)和FIB-4生物标志物(MEFIB)。这将在下面的“成像生物标记物”一节中进一步讨论。
晚期纤维化的鉴别
患有晚期f3 - f4纤维化的患者可能会出现明显恶化。49
有些生物标记物是导致纤维化过程的间接测量，如炎症、坏死和细胞死亡的标记物，而另一些则是胶原蛋白成分或调节纤维化的因素的直接血清标记物。50
风险分层指南目前用于指导患者沿着适当的路径。FIB-4结合了三种间接指标(ALT, AST，血小板)和年龄，而NAFLD纤维化评分添加了BMI，白蛋白和空腹血糖受损或2型糖尿病表1)．这两种系统在概率较低的一端具有高敏感性的截止点，而在概率较高的一端具有高特异性的截止点51-55并表现出很高的阴性预测值来排除晚期疾病。
最有效的途径是在护理途径中结合使用生物标志物，通过临床评估到FIB-4，然后采用二线测试，如ELF或瞬时弹性成像，以减少需要活检的患者数量(见图2)．51 56 - 61
根据Srivastava改编的NAFLD患者的初级护理途径与标准护理的比较等．64EFL，肝纤维化增强;FIB-4，纤维化-4指数;非酒精性脂肪肝
直接的生物标记物提供了纤维化发展的更详细的证据，因此提供了一种易于操作的“二线”检测，这也可能有助于监测治疗进展/反应。候选者包括细胞外基质翻转的标记物，例如，PRO-C3胶原新表位，它已被纳入几个风险评分62 63和ELF测试(见表1)．
ELF试验(结合ⅲ型前胶原n端肽、透明质酸、金属蛋白酶1组织抑制剂)具有较高的阴性预测值62但在大多数临床环境中，阳性预测值更低。在FIB-4后的护理途径中使用FIB-4将接受专家转诊的晚期纤维化患者的比例从5%提高到30%，尽管应该注意的是，在该研究中，87%的轻症患者被FIB-4消除(见图2)．64
比较研究表明，在常规治疗中，许多纤维化生物标志物只比FIB-4提供了边际改善。65
地平线上出现了新的标志
研究人员继续在该领域寻找新的生物标记物。目前感兴趣的领域包括代谢组学分析的使用，66测量血脂和氨基酸;肝脏中基因表达模式的转录组分析，以指导循环蛋白生物标志物的鉴定67；以及循环蛋白质的测量。
此外，新技术还允许测量肝脏蛋白酶，而肝脏蛋白酶不会被释放到血液循环中。68
NASH中的影像学生物标志物
要点
在临床试验中，使用无创成像评估对识别高危NASH、监测患者进展和确定治疗反应越来越重要
需要进行长期研究来评估生物标志物的纵向变化和长期临床结果之间的关系。
NAFLD的鉴定
虽然肝活检是鉴别NASH的临床标准，但无创成像对疾病的分期和量化越来越重要。
常规超声阴性预测值低，应用范围有限，特别是对轻度脂肪变性。CT扫描缺乏特异性和敏感性，使患者暴露于电离辐射中。
受控衰减参数提供了NAFLD的有用指示，但事实上的金标准已成为mri衍生的质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)，因为它能够量化脂肪含量。在研究中广泛用于NAFLD的非侵入性筛查。
纤维化的评估依赖于间接的生物标志物，主要是组织硬度。69通过弹性成像进行评估，其中振动控制的瞬态弹性成像(FibroScan)成像机是最常用的。70研究表明，肝脏僵硬度较高的患者肝脏相关死亡率也较高，提示这是一种预后生物标志物。71MRE已被证明可以预测进展到晚期纤维化(3或4期)，其准确性高于FibroScan。72
通过使用MRE和PDFF，在一次成像中结合多种生物标志物可以评估脂肪变性、炎症和纤维化的程度。
“高危”纳什
如前所述，一个关键的挑战是识别2期或以上纤维化患者，这些患者的疾病进展和肝脏相关死亡的风险大大增加。
FAST评分结合了两种影像学生物标志物(来自FibroScan的肝脏硬度和CAP，加上循环生物标志物AST:ALT比值)，用于预筛选临床试验纳入的患者。FAST评分高于0.67表示活检，低于0.35将排除活检前的试验。73 74FAST的主要问题是阳性预测值低。
MRE与FIB-4生物标志物(MEFIB)联合使用可能有帮助。FIB-4评分为1.6及以上，MRE值为3.3 kPa及以上，阳性预测值为97.1，患者为纤维化2期及以上，适合治疗。75研究人员认为，在这些人群中，PPV高于90就完全不需要活检了。在活检证实有NAFLD的队列中，MEFIB已被证明在检测高危NASH患者方面优于FAST。76
使用振动控制的瞬态弹性成像或MRE，在需要时加入FIB-4，可以将NAFLD患者分为低风险的纤维化性NAFLD和高风险的进行性纤维化。77
什么是临床显著的治疗反应?
尽管有明显的治疗需求，但目前还没有获得许可的NASH治疗方法。然而，许多药物仍在研发中。治疗反应的临床重要生物标志物对于确定有效的治疗方法至关重要。
与未达到30%的MRI-PFF降低的患者相比，MRI-PFF降低30%的肝脏脂肪与NASH解决的几率高5倍相关。78
研究人员还不能确定MRE的单一临床显著变化，从而表明治疗反应，但有一些迹象——例如，与基线相比15%的相对增加与纤维化进展有关。79
到目前为止，有一些证据表明四种影像学生物标志物有组织学反应:MRI-PDFF, Multiscan cT1, FAST和15%-20%的MRE减少，尽管这需要进一步确认。
NASH的多学科生活方式干预
要点
生活方式干预对NASH的最好证据是减肥和地中海饮食模式。
改善饮食结构本身，减重5%-10%，适度运动对NASH患者的所有组织学特征的改善都有影响。
缺乏对NASH的药物干预使得生活方式的测量更加重要图3)．挑战在于如何在长期内采取这些措施。
NAFLD患者的生活方式建议。BMI，身体质量指数;非酒精性脂肪肝
最好的证据来自地中海饮食——一种以大量摄入橄榄油、蔬菜、水果和坚果、豆类、全谷物、鱼类和海鲜为特征的饮食，以及少量摄入红肉和加工肉类，以及减少碳水化合物的摄入(40%的卡路里相对于典型低脂饮食的50%-60%)，特别是糖。
最近一项有294名参与者参加的为期18个月的试验表明，地中海式饮食可以通过添加富含多酚的绿色植物而得到改善。80绿色地中海饮食减少了39%的肝脂肪，相比之下地中海饮食减少了20%，尽管减肥效果相似，两种饮食都比只提供健康饮食指南的对照组做得更好。
增加酚酸摄入量(来自水果和蔬菜、坚果、绿茶和咖啡)的重要性与较低的胰岛素抵抗、NAFLD患病率和纤维化标志物(FibroTest)测量的纤维化独立相关。81
碳水化合物还是脂肪?
一个问题是脂肪和碳水化合物对肝脏脂肪含量的作用。一般来说，低碳水化合物减肥饮食在减脂方面并不优于低脂饮食，患者可以自由选择自己能够长期维持的饮食。一项对11个短期小样本试验的meta分析发现，在低碳水化合物饮食和低脂肪饮食之间，肝脏脂肪减少的百分比变化没有显著差异。82
越来越多的证据表明所吃脂肪类型的重要性，指出饱和脂肪的具体有害影响。
短期试验83 84建议低脂+高碳水化合物或高脂肪+低碳水化合物饮食在减肥饮食中减少肝脏脂肪，从而减轻体重。然而，对于等能量或高能量饮食，高(大部分饱和)脂肪+低碳水化合物会导致肝脏脂肪增加，而低脂肪+高碳水化合物会减少肝脏脂肪(如果等能量)或增加肝脏脂肪到较低的程度(如果高能量)。
可以得出结论，脂肪的种类对肝脏脂肪有影响。在总能量摄入相同的情况下，饱和脂肪比多不饱和脂肪或单不饱和脂肪持续增加肝脏脂肪。这一证据支持地中海饮食的好处，它的饱和脂肪含量低，多不饱和脂肪和单不饱和脂肪含量高。
超加工食品和饮料是一个主要挑战
超加工食品(UPF)的消费量急剧增加，在一些国家占每日总能量摄入量的50%-60%。85这些食物是添加糖、饱和脂肪的主要来源，能量密集，营养价值低。
upf的消耗会增加心血管疾病、癌症发病率和全因死亡率。85103在英国生物银行的一项研究中，包括2730名参与者，UPF的摄入与2型糖尿病的发病率相关。86
一项对9项横断面研究和3项队列研究的meta分析发现，upf摄入量较高导致超重、肥胖和腹部肥胖较多，具有明显的剂量-反应相关性。87
在普通人群和NAFLD患者中，代谢综合征也存在同样的关系。在一项针对789人的横断面研究中，NAFLD患者中40%或更多的卡路里来自于upf的人患代谢综合征的几率是其他患者的三倍多。88
由于健康食品更加昂贵，因此普通粮价的较高消费与粮食不安全和低收入有关。事实上，在粮食安全状况较差的人群中，NAFLD的发病率几乎高出10%。89
减少NAFLD的一个目标可能是含糖饮料，如果汁和添加糖的软饮料。一项对1940名婴儿的队列研究发现，在1岁时每天饮用超过两种含糖饮料的婴儿在10岁时，与每天饮用少于一种饮料的婴儿相比，核磁共振评估出NAFLD的几率增加了三倍。90
除了饮食之外，体育活动还能防止肝脏相关的死亡，似乎还能降低肥胖带来的风险。91低体力活动和久坐行为(每天坐8小时及以上)都会增加患NAFLD的风险，两者相互独立。92
NASH治疗III期
要点
大量的药物正处于不同的研究阶段，但目前只有少数进入了三期。
尽管到目前为止取得了令人鼓舞的成果，但足以获得监管机构全面批准的结果可能还需要数年时间。
尽管NASH的患病率和潜在的严重临床后果不断上升，但目前还没有获得批准的治疗方法。治疗依赖于生活方式的改变，主要是减肥。
疾病病理生理的复杂性为药物治疗提供了多个潜在靶点(图4)．FDA对晚期开发的NASH临床试验的终点集中在NASH消退而无纤维化恶化或至少一个纤维化阶段的纤维化改善而无脂肪性肝炎恶化的组织学终点。因此，在治疗开始时和治疗结束时，需要进行一次重复的肝活检。93
NASH的潜在治疗靶点，更新和改编自Konerman等．110
恢复新陈代谢内稳态的药物
过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)是核激素受体超家族的配体激活转录因子，包括以下三个亚型:PPARα、PPARγ和PPARβ/δ。PPAR-α的激活可降低甘油三酯水平并参与调节能量稳态，PPAR-γ的激活可引起胰岛素敏化并增强葡萄糖代谢，而PPAR-β/δ的激活可增强脂肪酸代谢。94
泛ppar激动剂lanifibror已经成功完成了24周的IIb期试验，247名参与者，达到了其主要终点SAF活性评分降低2分或更多，且纤维化没有增加，1200 mg组49%的患者达到了这一目标，而安慰剂组为27%。95该药物也达到了次要终点，即减少至少一个阶段的纤维化而不恶化NASH (1200 mg组42% vs安慰剂组24%)。
尽管副作用包括轻微的体重增加，但lanifibror的耐受性良好。它已被FDA授予突破性疗法指定，作为这类首选候选药物，III期研究正在进行中。
GLP1-receptor受体激动剂
glp1受体激动剂对多个器官和系统有多重作用，包括胰腺，96中枢神经系统和肝脏。97 98
GLP1 RA semaglutide已经完成了一项72周的II期试验，有320名参与者参与，在0.4 mg组中，56%的患者NASH得到缓解，纤维化没有恶化，而安慰剂组只有20%。99虽然在积极的治疗组中纤维化恶化的患者数量较低，但它无法达到改善纤维化而无NASH恶化的次要结果。这种药物可使体重明显减轻。最常见的不良事件发生在胃肠道，而NASH的安全性与其他试验和疾病领域中观察到的情况一致。三期试验已经开始。
作用于肝脏的药物
甲状腺激素受体β (THR-β)通过甲状腺激素的多种代谢作用，对肝脏稳态至关重要。THR-β激动剂已被证明可以改善脂质代谢。One hundred.
THR-β激动剂resmetirom已经完成了一项II期试验，正在进行两项为期52周的III期试验。这项为期36周、125名参与者的II期研究显示，与基线相比，12周时肝脏脂肪平均减少了30%，导致NASH显著缓解。101
其中一项III期试验的初步结果显示，肝脏脂肪和肝脏僵硬度的影像学测量以及低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白b的降低均有积极的结果。102
法梨样X受体(FXR)是一种配体激活的转录因子，参与控制胆汁酸(BA)的合成，也是肝脏中许多途径的中心，影响炎症、纤维化、脂质代谢和糖代谢。103
奥贝胆酸是一种选择性FXR激动剂，目前在1968名NASH和F2-F3纤维化患者的III期试验中进行了测试。104在一项为期18个月的中期分析中，该药物达到了改善纤维化至少一个阶段的终点，且NASH没有恶化，但没有达到NASH解决的终点。主要不良事件是瘙痒和低密度脂蛋白胆固醇升高，对他汀类药物治疗有反应。
阿Aramchol是一种肝硬脂酰辅酶a去饱和酶(SCD1)的部分抑制剂，已在一项包括247名NASH患者的2b期试验中进行了测试。105在52周时，MR光谱显示，最高剂量为600 mg的阿氨酚未达到降低肝脏脂肪的预定显著水平。然而，事后分析表明，在具有高疾病活动性和肝硬化前纤维化阶段的患者中，有改善肝脏组织学的潜力。
接下来的6年
预计在2024年底前，五项III期研究将完成具有替代组织终点的试验部分(阿氨胆酚、雷斯美铁、奥贝替胆酸、贝拉果胶、拉尼纤维素、呋呋胺)。预计在2025年9月完成obeofcholic acid的临床结果试验，2028年5月完成semaglutide的临床结果试验。当这些药物最终可用时，临床医生需要准备好评估治疗哪些患者以及如何治疗和监测治疗。
历史上，许多药物都未能达到其组织学终点。
NASH治疗二期
要点
正在开发的药物依赖于实现两个主要终点——NASH的解决和纤维化的减少——但许多其他目标可能是有益的。
药物组合可以同时靶向代谢功能障碍和肝损伤，在更严重的疾病中使用注射或输液药物启动治疗，口服药物提供长期维持治疗。
临床试验的关键组织学终点是NASH的消退(无纤维化恶化)和纤维化减轻(无NASH恶化)。106
最近的数据证明，纤维化阶段的改善转化为临床结果的改善。107我们从减肥手术的研究中知道，NASH是可逆的，随着NASH的逆转，纤维化也会改善。108 109
NASH的多因素特性意味着除了NASH的组织学解决和纤维化减少之外，还有大量的靶点可能是有益的。这可能包括减少脂毒性脂肪、减轻体重、改善致动脉粥样化的脂质和控制血糖。问题是，一种药物是否足以针对所有这些潜在的终点。
导致NASH和纤维化的途径很复杂，包括代谢和炎症途径，这意味着有多种靶点。110目前正在II期试验的化合物可以分为针对5个主要目标的化合物:
胰岛素抵抗和脂质代谢。
脂肪毒性和氧化应激。
炎症和免疫激活。
细胞死亡。
纤维形成和胶原蛋白转换。
到目前为止，大多数正在开发的药物都是针对胰岛素和脂类，尽管有些药物具有多重作用，可以针对多个靶点。
许多药物仍处于早期的II期研究阶段，观察非侵入性终点，而其他许多药物则处于II期后期，收集组织病理学终点的活组织检查，使它们能够进展到III期。组织病理学在临床试验中准确识别终点的能力可能会对该领域的未来发展产生重大影响。
大多数药物是口服的，但也有相当数量的注射/输注药物正在开发中，包括所有激素疗法。他们在治疗中的地位需要考虑。
II期药物中的5种化合物(FGF-21)、pegbelfirmin (FGF-21)、aldafermin (FGF-19)、pegozafermin (FGF-21)和BFK8588A (FGF-21)均可降低ALT，这已被证明与NAFLD的组织学改善相关，这些结果与目前处于III期药物的结果相当。四种II期化合物(MET-409 (FXR激动剂)，pegozafermin, efruxifermin, VK2809 (thrr - β激动剂))显示MRI-PDFF有30%的临床显著降低。两种II期药物(弗鲁西费明，阿尔德费明)显示一些数据表明纤维化改善，尽管在阿尔德费明的情况下，后来的组织病理学不支持这一点。
这两种药物都显示了NASH消退，尽管在氟呋西敏的情况下，安慰剂组仅有两名患者进行了肝脏活检，其中一名患者的体重减轻，NASH消退削弱了这一效果。
NASH解决和纤维化改善的结合提供了一个更清晰的画面:果效ifermin和aldafermin都显示了显著的结果，28%的果效ifermin11122%的aldafermin112达到两个终点的患者，而没有安慰剂的患者。通过使用双终点来最小化安慰剂反应可能是一条前进的道路。
fruxifermin和aldafermin都是可注射的，对组织病理学和代谢参数有潜在的强大影响。实际的考虑可能会限制它们的使用，包括胃肠道耐受性差，这是该领域所有注射和输液药物的共同特点。对于F3或F4患者，或F2患者显示快速纤维化进展的危险因素或显著的代谢共病，注射和输注药物可能最好用于短期诱导治疗。
耐受性更好的口服药物可以用于F1-F3患者的长期治疗或维持治疗，可能是固定剂量的组合。
联合治疗可能是未来的发展方向。一些患者将从靶向代谢综合征的治疗中获益更多，使用靶向抗炎和抗纤维化终点的二级药物，而对于其他病情更严重的患者，情况将相反。一项挑战将是确定哪些患者对哪种疗法的反应可能最好，未来可能会出现更个性化的药物。
多个联合疗法的二期试验正在进行中，为药物之间的协同作用提供了可能性。
癌症和NASH
要点
NASH增加了肝细胞癌(HCC)和其他癌症的风险。
大约一半的nash相关HCC患者没有肝硬化，往往在癌症晚期被诊断出来。
心血管疾病一直是NAFLD患者死亡的主要原因，113反映了它与代谢紊乱的密切联系。NAFLD患者的第二大死亡原因是癌症。
韩国的一项研究发现，HCC每10万年的发病率为8.5，而乳腺癌为119.7，大肠癌为46.2。114然而，肝细胞癌在NAFLD患者中更为常见——同样的研究显示，NAFLD患者的发病率为23.1，而非NAFLD患者的发病率为0.9。肝癌并不是唯一值得关注的癌症。研究发现，NAFLD患者患结肠直肠癌、胆管癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌和食道癌的风险增加。115
在对危险因素进行调整后，NAFLD导致肝癌的风险增加了17倍，乳腺癌的风险增加了一倍。116这不仅仅是肥胖的反映。一项针对4722例非酒精性脂肪肝患者的美国病例对照研究显示，即使与肥胖对照组相比，非酒精性脂肪肝患者的风险也显著增加。117
研究人员在HCC中发现了一种与NASH相关的新分子特征。118这提示了这类HCC的特殊风险，而非nash人群中没有发现。
一项荟萃分析计算出，肝硬度每增加一个单位，肝癌的风险就增加11%，尽管这包括所有类型的肝病，而不仅仅是NAFLD。119
虽然肝硬化合并NAFLD的HCC风险最高，但这并不意味着所有NAFLD相关的HCC患者都有肝硬化。一项对4406例患者的研究发现，只有46%的患者在诊断时已知肝硬化。120然而，与肝硬化NAFLD患者相比，非肝硬化患者的绝对发生率仍然较低:肝硬化患者的发生率为每1000人年13.55或4.82人，非肝硬化患者的发生率为0.39和0.04(分别伴有和不伴有高FIB-4)。121
与HCV患者相比，NAFLD患者在HCC的诊断阶段较晚。122在一项来自意大利的前瞻性观察研究中，11%的HCV合并HCC患者被诊断为BCLC 0期，而NAFLD患者中没有一例。更多的NAFLD患者诊断为B期或C期。
在对3期肝癌免疫治疗试验的事后分析中，病毒相关肝癌患者似乎比非病毒相关肝癌患者的疗效更好。123这在小队列的回顾性分析中也被观察到。
除了上面列出的危险因素，一些药物可以降低患肝癌的风险:
生活方式对降低风险也很重要。喝咖啡和有规律的体育活动与肝癌发病风险的降低有关。这种风险是否可以逆转，例如，在减肥手术的情况下?一项对98090名新诊断的患有严重肥胖的NAFLD患者(其中34%接受了减肥手术)的研究表明，它可以。127在减肥手术后，所有癌症的调整风险降低了18%，与肥胖相关的癌症风险降低了25%。
结论
NASH的挑战仍然是为这种日益普遍和重要的疾病颁发治疗许可证。候选药物并不缺乏，但在诊断、分期和监测治疗效果方面的困难给该领域增加了前所未有的复杂性。
开发精确、具体和有意义的成像和循环生物标记的技术，以及活检阅读的改进，应该能够更好地解释药物试验结果和可能的新药许可。同时，重要的是不要忘记生活方式测量对NASH的真正影响。这就是为什么筛查高危患者如此重要的原因。
伦理语句
病人同意发表
致谢
这篇论文是在由BMJ期刊组织的虚拟圆桌会议上撰写的，得到了Intercept Pharmaceuticals和Siemens Healthineers的不受限制的教育拨款的支持。提案国无法控制或影响发言者的选择、圆桌会议或文件的撰写。独立专业医学作家安娜·塞本(Anna Sayburn)促成了这次会议，并提供了医学写作支持。
参考文献
脚注
推特@dufour_jf
调整通知这篇文章在Online First发布后进行了修改。摘要中的印刷错误已被改正。
贡献者J-FD的阐述和协调，具体章节的撰写和审稿。所有其他的具体部分的写作和手稿的批判性审查。
资金RL获得了NCATS (5UL1TR001442)、NIDDK (U01DK061734、U01DK130190、R01DK106419、R01DK121378、R01DK124318、P30DK120515)、NHLBI (P01HL147835)和NIAAA (U01AA029019)的资助。其他作者还没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构为这项研究宣布具体的资助。
相互竞争的利益J-FD:咨询委员会:Abbvie, Alientis, Allergan, Axcella, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Enyo Pharma, Falk, Genfit, Gilead Sciences, HepaRegeniX, Intercept, Ipsen, Inventiva, Madrigal, Merck, Novartis, Pfizer, Roche, Trilliome DTx。演讲和教学:拜耳，拦截，Genfit。版税:BMJ期刊，施普林格，UpToDate。研究资助:艾伯维，爱力根/托比拉，阿斯利康，葛兰素史克，GlympseBio，诺华制药公司，辉瑞。积极的研究合作(包括由欧盟IMI2 LITMUS联盟支持的研究*)。艾伯维、安塔罗斯医疗*、爱力根/托比拉、阿斯利康、勃林格殷格翰国际*、Ellegaard Gottingen小型猪AS*、礼来公司*、Exalenz生物科学*、Genfit SA*、葛兰素史克、HistoIndex、Intercept制药欧洲*、iXscient*、北欧生物科学*、诺华制药公司*、诺和诺德A/S*、One Way肝脏基因组学SL*、特纳姆诊断*、辉瑞。*，赛诺菲-安万特德国*，SomaLogic*，武田制药国际公司*。咨询(代表纽卡斯尔大学):雅培实验室、Acuitas医疗、Allergan/Tobira、E3Bio、EcoR1、礼来公司、Galmed、Genfit SA、吉利德、Grunthal、HistoIndex、Imperial Innovations、Intercept Pharma Europe、Inventiva、IQVIA、Janssen、Madrigal、MedImmune、NewGene、NGMBio、诺华、诺和诺德A/S、辉瑞、Poxel、Raptor Pharma、Servier、Viking。主讲人:Abbott Laboratories, Allergan/Tobira, BMS, Clinical Care Options, Falk, Genfit SA, Gilead, Kenes。Elisabetta Bugianesi:顾问:Gilead Sciences, Intercept, BMS, NovoNordisk，辉瑞，Inventiva, Genfit，礼来，默沙东。Stephen Harrison: Akero, Alentis, Altimmune，箭头，Axcella, Cirius, Cymabay, Echosens, Fibronostics, Forest Labs, Galectin, Genfit, Gilead,Hepagene, Hepion, HistoIndex, Intercept, Madrigal, Medpace, Metacrine, NGM Bio, Northsea, Novo Nordisk, PathAI, Poxel, Sagimet, Terns, Viking, 89 Bio的科学顾问或顾问。 Stock options: Akero, Cirius, Galectin, Genfit, Hepion, HistoIndex, PathAI, Metacrine, NGM Bio, Northsea. Grant/Research support: Akero, Axcella, BMS, Cirius, CiVi Biopharma, Conatus, Cymabay, Enyo, Galectin, Genentech, Genfit, Gilead, Hepion, Hightide, Intercept, Madrigal, Metacrine, NGM Bio, Novartis, Novo Nordisk, Northsea, Pfizer, Sagimet, Viking. Rohit Loomba: Research supported by PI, R01DK106419, NIDDK, NIH; PI, R01DK121378, NIDDK, NIH; PI, R01 DK124318, NIDDK, NIH; PI, U01, NASH-CRN, NIDDK, NIH; PI, U01, AA029019, NIAAA, NIH; Project PI, P01HL147835, NHLBI; Investigator Initiated Research Grant, Astrazeneca; Investigator initiated Research Grant, Gilead Inc. Investigator initiated Research grant, Janssen Inc. Valérie Paradis: Consultant: Inventiva; Teaching: Novartis. Vincent Wong: Consultancy: 3V-BIO, AbbVie, Allergan, Boehringer Ingelheim, Echosens, Gilead Sciences, Inventiva, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, ProSciento, Sagimet Biosciences, TARGET PharmaSolutions, Terns. Lectures: Abbott, AbbVie, Echosens, Gilead Sciences, Novo Nordisk. Research grants: Gilead Sciences Stock: Co-founder of Illuminatio Medical Technology.
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