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胰腺导管腺癌(PDAC)构成一个最激进的恶性肿瘤的5年生存率小于7%。由于不断增长的发病率,诊断和治疗选择不足,后期PDAC预计将很快成为癌症相关死亡的主要原因之一。尽管强化细胞抑制剂组合,特别是吉西他滨+ nab-paclitaxel和叶酸,氟尿嘧啶,伊立替康,铂(FOLFIRINOX)协议,提供了一些改进仅在疗效和生存与吉西他滨,一个突破治疗转移性胰腺癌仍不见了。然而,最近转化研究活动建议调制的免疫反应或药理针对单独的表观遗传修饰,或与化疗相结合,可能会开放功能强大的治疗途径在胃肠道癌症的实体,包括胰腺癌。放松管制的主要表观遗传因素和chromatin-modifying蛋白质,特别是那些负责添加,删除或认可的翻译后组蛋白修饰,经常发现在人类胰腺癌,因此构成特别令人兴奋的治疗机会。本文总结当前临床试验活动和发现项目启动整个生物制药领域,和批判性讨论的机会,epigenetic-based治疗的障碍和限制未来PDAC治疗。
- 胰腺癌
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介绍
胰腺导管腺癌(PDAC)是一个惨淡的疾病的5年生存率小于7%。1尽管PDAC研究和治疗发展巨大的努力,但没有显著改善生存已经取得了在过去几十年。研究努力PDAC历来侧重于基因改变潜在的恶性转化,致癌作用和肿瘤进展。早期的研究在这些基因异常定义PDAC的常见肿瘤形成的机制,如激活的Kras突变或肿瘤抑制基因的失活TP53,DPC4或CDKN2A。2除了这些特征明显“驱动突变”,大量的不同的基因事件发生在胰腺肿瘤,描述PDAC最异构恶性疾病之一。1,3这些研究导致靶向治疗的测试,已在临床前和临床评价设置单方或与标准化疗相结合。4,5虽然小的子组患者PDAC显示响应对选择的治疗机制,大多数患者PDAC迅速耐火这些治疗先天或获得治疗抵抗。
PDAC耐药性是由明显的可塑性使PDAC细胞表型之间切换状态和细胞克隆,最终逃避治疗选择。6重要的是,除了基因改变的限制性的贡献,收购drug-tolerant表型经常很大程度上是可逆的。的确,细胞可塑性和耐药性的动态特征表明,表观遗传调控参与控制PDAC表型异质性。7“表观遗传学”一词描述过程,包括遗传因素,通过改变遗传信息不改变DNA序列8指涉及dna甲基化的机制,通过非编码rna转录后基因表达的控制以及修改和染色质的重塑。除了其DNA功能打包成一个细胞,其至关重要的参与有丝分裂和预防DNA损伤,染色质显著影响基因的转录活性。核小体是染色质的功能单元,由大约147个基点的DNA缠绕在一个octameric结构组成的两个组蛋白H2A、H2B, H3和H4。9通过DNA甲基化调节染色质构象,染色质重塑或组蛋白修饰,如乙酰化、甲基化、泛素化、磷酸化。8这些转录后修饰改变染色质结构内部和核小体之间通过非共价相互作用,导致核小体结构的变化和可访问性的转录机器。8翻译后的主要效应物组蛋白修饰也chromatin-modifying酶添加(“作家”)或删除(“橡皮擦”)修改或因素,识别特定组蛋白修饰或修改的组合(“读者”)(图1)。缺陷在这些染色质调节蛋白质可以对重要的细胞过程产生深远的影响,因此有助于开发和发展的多种疾病,包括癌症。10因此,最近的一些临床前研究调查的影响在不同癌症表观遗传学改变模型和强调的重要性表观遗传学在血液学的恶性肿瘤的恶性转化和肿瘤进展和固体肿瘤包括PDAC。1,11重要的是,与遗传缺陷,表观遗传变化是可逆的,因此代表真正的新型癌症治疗的目标。不足为奇的是,第一个临床试验旨在改变表观遗传信号PDAC正在进行。此外,表观遗传变化越来越被认可的预测价值在许多癌症分子肿瘤分层实体,从而扩展了科学与转化相关的表观遗传学在这个特定的实体肿瘤。
示意图说明chromatin-associated调节基因的转录。染色质构象明显确定的可访问性DNA的转录机械。浓缩和转录活性的异染色质之间的开关面板(左)和开放,可常染色质(右面板)是由染色质监管机构,建立(作家),维护(读者)或删除(“橡皮擦”)转录后修饰组蛋白赖氨酸残基的尾巴。模范染色质监管机构说明展示他们对染色质构象和基因转录的影响。抑制剂描绘在蓝色的盒子里都是在临床试验评估胰腺导管腺癌(PDAC)。交流,乙酰化作用;打赌,家庭bromodomain和外部终端蛋白质;HDAC,组蛋白脱乙酰酶;组蛋白H3, 3;KDM6,赖氨酸demethylase 6; K27, lysine 27; me3, 3 methyl groups; PRC1/2, polycomb repressor complex 1/2; SWI/SNF, SWItch/sucrose non-fermentable chromatin complex.
在这次审查中,我们总结最新进展在我们理解染色质调节改变PDAC开发和发展,和批判性讨论正在进行的计划应对PDAC表观遗传失调疾病。此外,我们强调潜在的表观遗传方法在治疗PDAC分层策略,重点关注chromatin-associated机制(箱1)。
箱1库存的表观遗传治疗胰腺癌的治疗
大量的I / II期临床试验评估表观遗传治疗胰腺导管腺癌(PDAC)
针对PDAC可以克服细胞可塑性和染色质失调主要或次要治疗抵抗
一个迄今为止低估了漏洞对抑制剂的PDAC染色质调节蛋白的存在
单方使用表观遗传药物已被证明不是有益的,但表观遗传修饰的药物目标可以显著改变PDAC向标准化疗的敏感性
组合药物针对不同染色质监管机构(如组合抑制剂打赌蛋白质/组蛋白脱乙酰酶抑制剂)代表了迄今最有前途的PDAC表观遗传治疗的概念
箱2至关重要的方面,需要考虑增加的潜力epigenetics-based PDAC治疗方法
分子分层是不可避免的在PDAC执行治疗反应预测,从而减轻PDAC治疗决策
加强调查合成致命的相互作用是至关重要的理解表观遗传变化相互影响和干扰标准治疗
在表观遗传改变景观可用于定义某些PDAC亚型对标准疗法有明显反应
特定于上下文的依赖项的说明促进最大疲惫epigenetic-based治疗和预测潜在的机制PDAC将明显确定的成功转化PDAC表观遗传研究
平移的方法来解决在胰腺癌表观遗传失调
组蛋白乙酰化作用
赖氨酸残基的乙酰化和脱乙酰作用在组蛋白尾巴代表一个重要机制在大量的控制基因表达的表观遗传调节机制。10而组蛋白乙酰化作用由组蛋白乙酰转移酶(帽子),例如,CREB-binding蛋白质(CBP), p300和pCAF与染色质和转录激活有关,脱乙酰作用由不同组的组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)负责镇压基因转录(图1)。组蛋白乙酰化和脱乙酰作用水平受到严格控制的帽子和hdac敌对活动,因此,在这样或那样的不平衡的酶激活可以促进恶性转化和肿瘤进展。12
帽子和non-histone控制基因表达促进组蛋白的乙酰化作用的蛋白质。具体来说,乙酰化上的正电荷中和特定赖氨酸残基的氨基,因此削弱了DNA-chromatin复杂和创建一个开放的染色质配置。13p300蛋白属于研究帽子和代表一个广泛表达全球转录辅激活参与多种细胞机制至关重要。14与hdac相比,帽子胰腺癌形成和发展的贡献是多方面的和高度依赖的细胞环境和监管目标基因的选择。12虽然某些研究指定PDAC p300的异变功能,例如,通过转录激活原癌基因启动子,15其他报告描述p300作为转移压制性的蛋白质16以及频繁发生的突变损失函数EP300PDAC细胞系的基因14主张在PDAC tumour-suppressive帽子功能。由于矛盾的临床前研究结果以及高度的不可用特定的帽子抑制剂,在评估进展甚微帽子抑制治疗的潜在效用PDAC患者。
自然turmeric-derived多酚化合物姜黄素代表了p300帽子活动的有效抑制剂。14大量的临床数据证明antitumourigenic姜黄素的影响在PDAC使用体外和体内系统。17日至19日这些研究结果结合最小毒性导致了一些临床试验启动调查在PDAC姜黄素治疗的安全性和有效性。first-in-patient研究天然化合物的测试执行的效率和可行性姜黄素应用结合吉西他滨晚期患者chemotherapy-naive PDAC (NCT00192842)(比较表2和3)。20.以下试验相比,每日口服剂量的8 g造成严重和棘手的腹痛,表明增加胃肠道毒性的药物应用吉西他滨在一起。21Dhillon等进行了后续与姜黄素PDAC患者单一治疗试验(NCT00094445)。在第二阶段设置,进行预处理或未经治疗的患者接受每天8 g姜黄素,这是耐受性良好,尽管其有限的生物利用度,显示生物活性在某些PDAC患者稳定的疾病和短暂,但显著的响应(73%减少肝转移大小)是最好的结果。研讨会另一组执行两个临床试验用姜黄素和nanoparticle-based姜黄素(Theracurmin)。在I / II期研究中,成为抵抗gemcitabine-based化疗的患者治疗总姜黄素/吉西他滨政权。23没有观察到从姜黄素累积毒性,但不幸的是,没有病人经历了完全或部分反应。23的描述改善生活质量得分后Theracurmin政府需要确认随机安慰剂对照试验。21
总的来说,临床试验评估PDAC中姜黄素治疗在临床前研究中反映了相互矛盾的结果。虽然高p300特异性姜黄素的体外报道,14目前尚不清楚是否药物的活动仅限于乙酰转移酶抑制。仔细的临床调查需要了解p300的参与在PDAC异变函数。如果进一步的证据支持一个明确的函数中致癌司机的帽子PDAC子组,更具体的和强有力的抑制剂需要开发增加antitumourigenic帽子封锁的活动的机会。
HDAC蛋白质抵消帽子活动和被广泛称为转换和肿瘤进展的重要驱动程序在多个组织,包括胰腺。多动症的HDAC蛋白质能促进增殖和损害在胰腺癌细胞死亡调节24 - 26日和HDAC-mediated转录控制与监管相关epithelial-mesenchymal过渡(EMT)计划在PDAC细胞(表1),的观众从而导致PDAC入侵和转移。基于用酵母同源性去乙酰酶抑制剂、亚细胞定位和多样化的功能,HDAC蛋白质分为三个不同的类。31日由于HDAC家庭成员经常观察失调的癌症,32,33和促使发现hdac控制各种关键的致癌特性的肿瘤细胞,34HDAC抑制活动已被评估为治疗策略恢复组蛋白乙酰化作用的平衡和随后干扰HDAC目标基因的表达。几个天然和合成化合物抑制HDAC活性现在可用。35,36HDAC抑制剂(HDACi)已确定目标HDAC所有家庭成员(pan-HDACi)或选择性干扰子组的HDAC亚型,从而促进一个更具体的操纵特定致癌HDAC函数(图2)。12,31日几个HDACi在临床试验中进行了调查,他们在选择显示有益血液学的恶性肿瘤和固体肿瘤实体。34三HDACi vorinostat (Zolinza) romidepsin (Istodax)和panobinostat (Farydak)已批准美国食品和药物管理局(FDA)或欧洲药品局治疗皮肤t细胞淋巴瘤(vorinostat和romidepsin),外周t细胞淋巴瘤(romidepsin)和多发性骨髓瘤(vorinostat和panobinostat)。37
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)类及其抑制剂。根据其结构和功能的品质,HDAC蛋白质分为3类。第三类去乙酰酶抑制剂(沉默的交配类型信息监管两个(SIRT)蛋白质)此处没有描述。星号表明抑制剂进行临床试验的治疗选项。
基于PDAC致癌hdac活性,一些临床试验启动的安全性和有效性评估患者HDACi PDAC (表2和3)。虽然HDACi单一疗法显示在血液学的恶性肿瘤临床活动,结果在很大程度上在大多数实体肿瘤包括PDAC令人失望。34因此,最近的临床试验调查HDACi PDAC专注于HDACi的组合方法与小分子抑制剂或化疗药物。事实上,三个临床试验目前正在评估HDAC抑制结合吉西他滨(NCT00379639,NCT00372437,NCT00004861)。而单一疗法mocetinostat (MGCD0103)稳定肿瘤疾病最好的在某些情况下,38更积极与吉西他滨,描述在最近的一次I / II期研究先进的固体肿瘤(NCT00372437)。14可评价的第一阶段患者,2 5 PDAC显示部分反应患者肿瘤缩小和1病人疾病稳定(2008年美国临床肿瘤学会会议上,抽象4625)。与这些结果表明合作的吉西他滨/ HDACi组合PDAC患者,39大多数研究显示患者在有限数量的限制效果明显的组织学PDAC子组40,41甚至特征结合HDACi不如吉西他滨单药治疗的肿瘤实体(NCT00004861)。42
作为化疗药物的替代方法,一些试验进行评估的结合HDACi PDAC治疗和靶向治疗。不幸的是,许多HDACi组合治疗方案与强大的和有前途的机械和功能的协同作用在临床前PDAC模型失败first-in-patient研究,从而反映的困难将这些结果转换成临床(如NCT00667082,NCT01056601)。43然而,大量的临床前数据合成致命的交互的上下文中存在HDACi可以用来优化HDAC抑制PDAC治疗的潜力。例如,一个组合治疗的HDACi LY294002-mediated磷酸肌醇3-kinase (pi3激酶)抑制最近报道在肾癌细胞诱导细胞凋亡44和子宫内膜癌的异种移植模型。45这些发现可能会特别感兴趣的PDAC药物治疗的失调pi3激酶活动发生在PDAC的子组46因此可能代表了一个有趣的合成过程目标方法的上下文中HDAC抑制。此外,一个新辅助临床试验研究表观遗传药物作为治疗选择的效率PDAC治疗结合vorinostat-mediated HDACi与标准疗法(吉西他滨+ nab-paclitaxel或吉西他滨+辐射)和舞台》PDAC患者索拉非尼(NCT02349867)。的组合与sorafenib-mediated HDACi tyrosine-proteinase抑制报道显示添加剂效果在临床前肝细胞癌(HCC)模型。47直到今天,协同或添加剂的影响机制结合HDAC抑制和酪氨酸蛋白激酶抑制仍然遥遥无期。然而,这一事实erlotinib-resistant胶质母细胞瘤细胞可以resensitised酪氨酸激酶抑制HDAC活性的封锁48和临床前数据在PDAC vorinostat-driven克服阻力埃罗替尼的细胞,49表明HDACi可能代表一个有前途的治疗选择结合erlotinib-mediated抑制表皮生长因子受体(EGFR)信号PDAC患者。然而,临床试验研究结合EGFR抑制/ HDAC抑制目前限于多形性成胶质细胞瘤(NCT01110876),肺癌(如NCT00251589)和头颈部肿瘤(NCT00738751)。
总的来说,临床前和临床数据HDACi PDAC治疗作为治疗策略是令人失望的。改善的潜力HDACi PDAC治疗,临床前研究和临床试验需要(1)系统地剖析不同的PDAC HDAC蛋白质的影响发展为了澄清HDAC HDACi类表示更可取的目标和(2)应该专注于预测标记的识别,使治疗的患者分层PDAC可能受益于HDAC抑制。就是这样一个代孕multiubiquitin链受体蛋白质RAD23B,最近被定性为一个行列式HDACi-induced凋亡和皮肤t细胞淋巴瘤中高度表达,一个回答喜欢HDACi-based治疗肿瘤。50这些结果表明,治疗反应预测HDACi是可行的,所以可能会开辟新途径,以更好地HDAC抑制策略转化为诊所。此外,未来HDACi转化研究需要扩展的应用HDACi结合建立和小说为了增加药物在治疗PDAC HDAC封锁的潜力。显示在下面评论,HDACi高度依赖的antitumourigenic潜力的分子上下文时可以显著提高肿瘤和结合正确的治疗药物(框2)。
打赌蛋白质
而乙酰化水平受帽子(“作家”)和hdac(“橡皮擦”),乙酰化作用是由bromodomains认可,可chromatin-associated和transcription-associated蛋白质中发现驱动蛋白复合物的形成,调节活跃转录。13bromodomain和extraterminal(打赌)域蛋白家族(BRD2、BRD3 BRD4和BRDT)构成染色质的最好特征组“读者”在癌症的蛋白质。51通过绑定通过tandem-bromodomains乙酰化染色质,打赌蛋白质的转录调节基因的特定子集,包括那些促进凋亡细胞循环发展和逃避。52此外,选择蛋白质功能的关键调解人转录延伸通过促进积极的招聘和激活转录延伸因子b复杂(P-TEFb)。53基于打赌蛋白质的重要性在控制重要的许多癌症相关基因如原癌基因、Bcl2 FosL154和他人,以及EMT-related转录因子的活动Twist1,55一些强有力的和打赌蛋白质的选择性抑制剂(BETi)已经开发出来。13BETi明显选择性肿瘤细胞似乎来自一个特定的依赖关系许多tumour-relevant基因(尤其是原癌基因)的招聘BRD4较大,复合远端监管区域常常被称为“超级增强剂”。这个需求是gene-specific和上下文相关,即使是原癌基因不同肿瘤类型取决于不同BRD4-dependent增强器区域。56,57创始人之一BETi分子JQ1,最初描述的有效抑制螺母中线癌,53b细胞谱系的恶性肿瘤58和其他实体肿瘤。59加西亚在PDAC皮下异种移植模型,等60观察到显著降低肿瘤大小在JQ1政府指示antitumourigenic活动肿瘤实体。此外,管理局JQ1阻塞acinar-to-ductal化生在胰腺,PDAC起始的关键事件,减少PanIN病变的形成以及PDAC细胞增殖61年并且肉瘤减毒的祖表型PDAC有利于增强细胞成熟。62年最近的一项研究证实了有益影响鼠标的BETi PDAC异种移植研究和提出了一个具体的重要性选择蛋白质在控制Gli下游转录因子的活性,致癌刺猬信号。63年这些数据强烈支持一个角色选择蛋白质的PDAC发展的重要推动力,并发展和临床试验使用不同BETi代理已经开始以极大的希望和期望(NCT01987362,NCT02259114,NCT02369029)。然而,第一个临床研究的结果测试monotherapeutic PDAC BETi是令人沮丧的应用:一个随机二期试验患者的PDAC不可切除的肿瘤使用bi - 2536, Polo-like激酶的抑制剂可以阻止BRD4活动体外(NCT00710710),产生了不良反应率和第二阶段的研究是没有启动。13由于目前尚不清楚这项研究中使用的剂量的bi - 2536足以充分抑制体内蛋白质的活动,这个结果不排除在PDAC BETi的生物活性。然而,最近的临床方法的转基因小鼠模型PDAC结合JQ1-mediated打赌抑制与吉西他滨也没有显示在生存中受益,与单一抑制剂的应用程序相比,61年表明BETi单一药物疗法和化疗BETi /组合治疗策略PDAC治疗是有益的。
相比chemotherapy-based组合抗癌疗法,押注抑制剂应用一起non-chemotherapeutic特工最近吸引了太多的关注在各种临床肿瘤模型。令人惊讶的是,尽管明显反对机械效应,押注抑制剂与HDACi似乎把定义的实体肿瘤。例如,myc诱发小鼠淋巴瘤小鼠模型积极响应打赌抑制,而BETi应用敏感Myc-overexpressing HDAC抑制淋巴瘤细胞。52类似的结果在急性髓系白血病(AML)已报告,在panobinostat-mediated HDAC抑制把人类AML细胞JQ1诱导细胞凋亡。64年最重要的是,这种机制的合作在PDAC最近证实,在治疗co-application JQ1和fda HDACi vorinostat先进PDAC强有力地抑制肿瘤生长。61年引人注目的是,PDAC轴承喀斯特G12D;p53ko老鼠,PDAC的转基因小鼠模型建立,65年显示显著降低肿瘤体积JQ1和vorinostat联合治疗。重要的是,老鼠接受两后生的组合药物没有任何肿瘤复发的迹象,比如定期与其他疗法和死亡视为神经症状的结果而不是肿瘤负担。61年这强烈表明BETi / vorinostat cotreatment可能足以克服PDAC治疗耐药性。类似的效应可能观察到在第二个转基因PDAC模型是由删除的CDKN2A基因位点结合致癌喀斯特激活,PDAC遗传事件经常发生1和在实验肺癌模型,认为antitumourigenic活动BETi / HDACi否则高度耐药的治疗是一个有吸引力的策略Ras-driven癌症。61年
提出了几种机制来解释BETi一般的抗肿瘤活性,尤其是结合BETi / HDACi效率。致癌原癌基因的差别在一些报告显示转录对这些赌注抑制作为重要机制之一活动(了),66年其他研究强烈支持这一概念,BETi活动通常是独立于对原癌基因表达的影响。52,57最近,JQ1已被证实能抑制肿瘤细胞增长尤其是结肠癌的一大特点是CpG岛methylator表型(CIMP),结肠直肠癌的主要类型之一。57全基因组分析导致识别特定BRD4-bound CIMP结肠癌“超级增强剂”,它有助于促进长非编码RNA的表达结肠癌症相关的成绩单1 (CCAT1),可以用作标记BETi敏感性。这些数据描述CCAT1作为一个潜在的临床标记预测BETi响应能力和可能产生强烈影响患者可能受益于BETi的选择。57最近的研究也发现对BETi耐药机制,67年证明他们对他们的精确有效的临床应用需要额外的信息,上下文相关的分子机制和生物标志物都预测,表明它们的生物活性。
HDACi和BETi在癌症治疗的意想不到的合作促使几组分析这种现象背后的机制。Mazur等61年建议de-repression p57在JQ1和vorinostat联合治疗负责治疗诱导细胞死亡。进一步的证据包括原癌基因的协同衰减和bcl - 2表达。64年在他们的淋巴瘤模型,Bhadury等识别基因集,也同样在孤立的打赌或HDAC抑制诱导。来解释这一现象,作者使用了一个模型,提出了对BETi艾滋病毒、炎症和动脉硬化。P-TEFb具体地说,他们建议,由一个复杂的包含灭活HEXIM1和7 sk snRNP未经处理的细胞,短暂地释放这个复杂的HDAC或打赌抑制后,从而使P-TEFb招募和随后的转录诱导另一组定义的目标基因。52最近的一项研究表明,HDACi治疗块转录延伸和结果在理论上对BRD4整个基因组。68年基于这些发现,可想而知,与HDACi BETi把针对冗余管理机制控制转录延伸的特定子集的基因与癌症恶化相关。然而,进一步的研究将需要明确解决复杂机制的选择和HDAC抑制把癌症治疗。
BETi-similar影响肿瘤细胞的转录活动可能通过细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂Dinaciclib,也显示对CDK9高效能。打赌bromodomains招募CDK9, P-TEFb催化亚基的催化作用的磷酸化的丝氨酸2 heptapeptide重复序列RNA聚合酶II的c端域内,与转录相关翻译修饰伸长。66年重要的是,Dinaciclib已经报告给废除PDAC增长和发展在体外和体内69年,70年和目前正在评估患者的治疗潜力PDAC结合保利(ADP-ribose)聚合酶(PARP)抑制剂veliparib (NCT01434316)和MK2206-mediated Akt抑制(NCT01783171)。有趣的是,CDK9和押注抑制剂也显示函数表现为协同作用。71年因此,有必要分析重叠和多样化的功能CDK9抑制和打赌抑制癌症来确定上下文不同的治疗策略可能的组合最优努力PDAC治疗有协同或添加剂影响。
总之,结合表观遗传在某些肿瘤实体目标似乎是有益的。前瞻性临床试验需要考虑的有前途的影响在临床前PDAC HDAC和选择目标模式相结合,来验证这是否可以转化为临床治疗策略。
Polycomb蛋白质
Monomethylation, dimethylation trimethylation染色质构象的组蛋白引起不同的变化和转录活动依赖于特定位置和上下文的修改后的赖氨酸残基。10例如,trimethylation Trithorax组3组蛋白赖氨酸4的蛋白质与基因表达活性密切相关,而赖氨酸的trimethylation 27 (H3K27me3)诱导基因沉默。72年组蛋白标记H3K27me3是催化和维护由polycomb阻遏complex-2 (PRC2)。10PRC2构成了一个大约600 kDa复杂的四个亚基:Suz12,胚胎外胚层发育(速度),RaAp46/48和催化组件增强剂zeste homologue-2 (EZH2)介导H3K27甲基化。73 - 75生理上,polycomb蛋白(PcG)函数作为至关重要的表观遗传分化和抑制因子负责维持干细胞的能力。76年重要的是,PcG蛋白质、特别是EZH2经常在癌症。77年定期组蛋白甲基转移酶的高表达水平与肿瘤分期和预后不良,而损耗的EZH2可以限制核扩散和肿瘤进展。78年PRC2蛋白质表观遗传的作用的肿瘤进展监管机构最近才在PDAC成为一个焦点。79年Ougolkov等80年显示核过度EZH2 PDAC细胞系和人类PDAC调查样本的68%,而核酶的积累是更普遍的肉瘤PDAC (91%)。因此,一个逆表达式的EZH2和上皮钙粘蛋白标记蛋白质81年和一个健壮的EZH2-dependent促进癌症干细胞自我更新76年证实了PDAC, EZH2的强启动子在胰腺癌症细胞可塑性。因此,EZH2 PDAC细胞失活敏感化疗在临床前PDAC模型。76年,80年报告证明相当长的生存的gemcitabine-treated PDAC患者胰腺EZH2较低水平81年强调致癌组蛋白甲基转移酶的能力。
参与多种致癌功能在一些癌症实体促使EZH2的特定抑制剂的发展活动。tazemetostat(出口加工区- 6438),cpi - 1205和GSK2816126三种不同EZH2抑制剂被评估,对其耐受性和效率在血液学的临床试验和坚实的恶性肿瘤。的有效抑制剂EZH2 tazemetostat甲基转移酶的活动82年目前正在评估的多中心、非盲I / II期研究(NCT01897571)。患者血液学的和固体肿瘤包括PDAC参加第一阶段的手臂,而二期部分仅限于淋巴瘤患者。初步结果tazemetostat试验调查剂量升级和扩张的药物在b细胞淋巴瘤和耐火材料或固体肿瘤复发患者(NCT02601950)已经在欧洲社会医学肿瘤学(ESMO) ' s欧洲癌症大会在维也纳,奥地利在2015年9月。反应评估是8周后的应用程序进行的。重要的是,tazemetostat单一疗法诱导疾病控制利率55%固体肿瘤,包括杆状的肿瘤和epitheloid肉瘤。值得一提的是,该小组的反应肿瘤表现出的灭活突变SMARCB1(也称为INI1或SNF5)或SMARCA4(也被指定为缺失)。蛋白质属于开关/蔗糖non-fermentable染色质复杂(瑞士/ SNF)染色质重塑特征复杂,一直为他们tumour-suppressive潜力。有趣的是,突变的瑞士/ SNF复合物可以在大约20%的人类癌症。83年EZH2的依赖性的抗肿瘤活性抑制瑞士/ SNF突变最近在临床前的方法描述。在一个详细的机械的研究中,金等证明基因EZH2足够阻止核扩散的损耗大面板的瑞士/ SNF包含癌细胞突变,而失去EZH2没有影响瑞士/ SNF的窝藏野生型细胞表达蛋白质。令人惊讶的是,瑞士/ SNF-mutated细胞PRC2表达式的依赖并不一定总是需要EZH2酶活性,但相当稳定的基础上PRC2复杂的Ras的上下文中或Raf突变。78年这些数据表明存在methyltransferase-independent致癌EZH2函数和表明EZH2抑制剂可能不完全抑制致癌活性的酶在某些情况下,除非他们能够干预EZH2表达式或其与PRC2复杂的交互。这个结果是否适用于胰腺癌目前不清楚。虽然PDAC患者EZH2抑制剂试验合格,目前没有数据可以在患者的入学率PDAC试验或在PDAC EZH2封锁的效率。然而,因为最近的全基因组测序方法报道频繁发生的瑞士/ SNF突变(ARID1A等复杂的成员国,ARID1B SMARCA2和SMARCA4)在PDAC,1,3有益的EZH2抑制子群患者的PDAC值得进一步调查。
合成致命的EZH2抑制之间的交互和其他表观遗传机制的干扰或信号通路并不仅限于瑞士/ SNF复杂,但在其他情况下被描述。例如,EZH2抑制敏感大肠癌细胞EGFR抑制自噬的诱导84年和封锁EZH2活动增加易感性功能的小细胞肺癌表皮生长因子受体突变抑制拓扑异构酶2。85年此外,一个有趣的联系PRC2完整性和鼠肉瘤(RAS)活动最近透露恶性周边神经鞘肿瘤。,不足的非催化PRC2亚基Suz12或放大RAS-driven转录速度已被证明。86年的衰减H3K27me3马克Suz12或者速度消融导致增加H3K27乙酰化和后续招聘bromodomain蛋白质,作者提出,Suz12-deficient肿瘤可能回应药理bromodomain封锁。事实上,JQ1治疗中和RAS激活信号在Suz12缺乏通过抑制RAS基因签名。86年这些临床前研究表明,功能的后果PRC2失活在肿瘤不同实体和强调methyltransferase-independent EZH2的函数应该考虑排气的治疗潜力PRC2 PDAC中断治疗。此外,经验和知识获得的临床前和临床研究EZH2的上下文中突出分子分层方法的极其重要的核心组件epigenetically为基础的癌症治疗。
结论和观点
表观遗传机制,尤其是染色质的变化,参与癌症发展和发展的各个方面。许多优雅进行转化研究提供了重要的证据,失调的染色质组织强烈导致PDAC的激进行为,例如,通过促进细胞可塑性和治疗抵抗。因此,一些临床试验已经开始确定表观遗传药物的安全性和效率PDAC患者。少数主要non-randomised研究表观遗传定位在这个肿瘤实体和限制招生的PDAC患者在某些研究限制这些试验的信息价值。然而,可以得出以下结论:(1)类似于化疗,monotherapeutic目标表观遗传改变的PDAC迄今为止没有被证明是有益的;(2)效率的表观遗传药物可以在选定的PDAC患者,尤其是针对HDAC或打赌后蛋白质;(3)的机械基础一些表观遗传的肿瘤细胞选择性抑制剂基本上仍不清楚。
作为不同的临床前研究证明,一个引人注目的PDAC细胞存在的脆弱性对epigenetic-based治疗这种疾病。然而,针对染色质改变癌症迄今为止是有限的子集组蛋白作家、读者和橡皮擦,而其它的潜在targetability表观遗传治疗的癌症治疗的监管机构是未知的。是否这是一个结果的学术和医药研究兴趣或降低脆弱性的结果与既定的目标表观遗传药物尚不清楚。例如,可想而知,选择性抑制组蛋白demethylase活动可能有效的治疗肿瘤显示等组蛋白甲基转移酶的突变MLL2,MLL3和SETD2,1,3而肿瘤的突变KDM6A可能会向EZH2抑制剂反应良好。它仍然是一个巨大的障碍识别最有益的治疗目标的表观遗传癌症治疗和检测这些病人的亚种群,将利润从一个特定的目标在PDAC表观遗传改变。尽管最初的迹象表明SMARCB1和/或SMARCA4突变可能是表语的肿瘤反应EZH2抑制剂在杆状的肿瘤,它还有待确定胰腺肿瘤显示的突变KDM6A,ARID1A,ARID2或其他BAF复杂的组件也取决于EZH2的活动。显著的临床前和临床工作需要开发一个范式的分子分层解决这一挑战。第一个响应的预测对表观遗传治疗的进步57表明这是一个困难,但可行的任务。最近开发的高通量技术可以用来识别分子特征,允许某些表观遗传药物和治疗反应预测PDAC缓解治疗决策。这种策略是非常重要的登记病人到正确的临床试验和了解表观遗传药物反应的决定因素。有趣的是,考虑到分子在PDAC分层方法,染色质管制导致表观遗传定位策略的发展,也会影响治疗决策标准治疗,表观遗传的改变景观可能描述特定亚型的PDAC,容易定义(non-epigenetic)治疗。因此,表观遗传失调PDAC可以作为治疗目标和therapy-response预测函数。
由于其巨大的细胞可塑性,monotherapeutic策略PDAC通常是失败的。因此,正确的药物组合的识别应显著影响PDAC患者的治疗反应。表观遗传与标准化疗或靶向治疗药物的组合,甚至彼此组合不同的表观遗传药物可能的方法需要验证在临床前和临床设置。由于表观遗传修饰的动态特征,他们的药物目标可以显著改变对常规化疗肿瘤的易感性,当应用于正确的组合和序列。
有趣的是,越来越多的临床前和临床研究在过去几年里强调了相关性和治疗策略,结合表观遗传的几率抑制剂相互对抗癌症。机械的认识的提高和功能的后果针对中央PDAC细胞染色质调节蛋白,这些治疗策略的后续影响肿瘤的表观遗传平衡揭示了一个迄今为止低估这些癌症细胞的脆弱性对其他chromatin-modifying或改造蛋白质抑制剂具有类似或逆函数。在这种背景下,合成致命的识别和描述交互代表一个重要组件了解表观遗传机制的相互作用以及它们如何作用在肿瘤细胞的遗传背景。不幸的是,与表观遗传单一药物的耐受性好,表观遗传的组合应用药物与其他antitumourigenic代理经常显示添加剂和dose-limiting毒性(表4)。28同时考虑记录表观遗传在PDAC联合疗法治疗的机会以及他们toxicity-related限制,扩展合成杀伤力的研究及其翻译临床设置可能会显著扩大治疗潜力,在治疗PDAC表观遗传治疗方法的可行性。此外,表观遗传药物的利用率达到或接近最大耐受剂量可能不是最好的方法。考虑到他们的行动机制,功能主要通过基因表达变化而非细胞毒性效应,“有效剂量”的定义基于生物标志物可能大幅增加的潜在效用组合方法和降低毒性。
毫无疑问,爆炸性的科学兴趣和制药PDAC生物学的表观遗传机制和治疗领域的代表一个重大的进步,有助于我们理解PDAC生物学的关键机制。最后,平移PDAC研究表观遗传时代的成功将取决于分子和上下文相关的说明和创建依赖关系保证最大疲惫epigenetic-based机制治疗和预测潜在的胰腺癌。
引用
脚注
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