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基础科学的最新进展
癌症治疗癌症pharmacomicrobiomics:针对微生物群的优化结果
  1. 尼克Lung-Ngai Ting,
  2. 哈利Cheuk-Hay刘,
  3. 6月于
  1. 消化疾病研究所和内科及药物治疗学讲座,国家重点实验室的消化道疾病,李嘉诚健康科学研究所中大深圳研究所、香港中文大学,香港特别行政区,中国
  1. 对应到小君教授Yu,内科及药物治疗学讲座教授,香港中文大学,香港特别行政区,中国;junyu在{}cuhk.edu.hk

文摘

尽管有前途的新的癌症治疗的进步等免疫抑制剂检查站(艾多酷),包括治疗耐药性和毒性限制依然存在。近年来,肠道微生物群与癌症之间的关系已被广泛研究。越来越多的证据显示微生物群的作用在定义癌症治疗效果和毒性。与主机遗传学,微生物群通过多种策略可以很容易地修改,包括粪便微生物群移植(FMT),益生菌和抗生素。临床前研究确定机制微生物如何影响癌症治疗的结果。临床试验也证明了微生物群调制在癌症治疗的潜力。在此,我们回顾的机械的见解肠道微生物与化疗和艾多酷的互动,尤其是关注肠道细菌之间的相互作用和药物动力学(如代谢,酶促降解)或药效学(如免疫调节)的癌症治疗。基本的转化潜力的发现在临床设置然后探索,包括使用微生物预测生物标记物和微生物调制的抗生素、益生菌、益生元、饮食调节和FMT。我们进一步讨论当前限制患者的肠道微生物群调制的癌症,建议未来研究的基本方向。在个性化医学的时代,它是至关重要的理解微生物群及其交互作用与癌症。 Manipulating the gut microbiota to augment cancer therapeutic responses can provide new insights into cancer treatment.

  • 肠道细菌微生物区系
  • 化疗
  • 免疫疗法
  • 癌症
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http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2021 - 326264

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    关键信息

    • 新兴证据表明肠道微生物群的关键作用调节癌症治疗结果特别是化疗和免疫治疗。

    • 肠道微生物群的极其复杂的交互与抗癌药物的药物动力学(如代谢,酶促降解)和药效学(如免疫调节)。

    • 同时,癌症治疗可以改变微生物群组成,形成双向互动。

    • 肠道微生物群有潜力成为一个癌症治疗反应预测生物标志物,可用于指导的选择适当的癌症治疗。

    • 微生物群调制,包括抗生素、益生菌、益生元,饮食调制和粪便微生物群移植,显示潜力优化癌症治疗的结果。

    • 肠道微生物群可以与宿主基因相比更容易修改,预计将在下一代个人化药物发挥至关重要的作用。

    • 未来的研究应该确定一个财团的微生物对癌症治疗的影响以及微生物群调制的优化方法。

    介绍

    人类微生物群是一个动态的收集40万亿个微生物,与3000种包括细菌、真菌和病毒。他们主要居住在上皮表面尤其是胃肠道。1 2肠道微生物群协调方面广泛的生理功能,包括营养和肠道免疫系统稳态响应。3 - 5与扰乱体内平衡失调,微生物群组成转变,与疾病,包括胃肠道、神经和代谢紊乱。5个6特定的肠道微生物也与癌症的发病机制,尤其是胃肠道恶性肿瘤。7 8例如,梭菌属nucleatum抗原adhesin (FadA)促进结直肠癌(CRC)通过E-cadherin-Wnt-β-catenin信号;从酮化合物合成酶(PKS-positive genotoxin colibactin大肠杆菌提高大肠癌tumourigenesis;和脆弱拟杆菌毒素产生的活性氧(ROS),造成DNA损伤。8 - 11尽管这些细菌对tumourigenesis有直接影响,一些微生物促进炎症或削弱免疫监视作用间接地促进癌症发展。这些微生物免疫调节活动被称为“immune-oncology-microbiome轴”。1

    除了发病机制,微生物群也调节癌症治疗反应。尽管在癌症治疗的快速发展,挑战remain-acquired耐药性、不良反应和异构的治疗结果。药物基因组学是科学研究的最前沿研究基因变异对个人药理反应的影响。12然而,药物基因组学不能完全阐明药物反应的个人间的差距,这意味着其他贡献者的存在。13自肠道微生物群被认为是第二个在人类基因组中,提出了“pharmacomicrobiomics”的概念来解释药物基因组学的尚未解决的问题。Pharmacomicrobiomics集中在肠道微生物群之间的相互作用和药物反应通过改变药物动力学(即修改药物吸收、分布、代谢和消除)或药效学(即修改不同敏感性药物靶点或生物途径的药理作用)。12越来越多的证据显示肠道微生物群之间的亲密关系和抗癌治疗,包括化疗、14放射治疗,15靶向治疗16和免疫疗法。1利用微生物群优化个性化医学癌症治疗已经成为另一种大道。

    在这里,我们审查pharmacomicrobiomic微生物群的细菌组成部分之间的相互作用和化疗或免疫抑制剂检查站(艾多酷)。我们强调机械的见解的微生物影响抗癌药物的药物动力学和药效学。这些基本的转化潜力研究也探讨。我们进一步讨论当前局限在癌症pharmacomicrobiomics并提出可行的未来的发展方向。

    微生物群和化疗

    烷化剂、抗代谢物,拓扑异构酶抑制剂,有丝分裂抑制剂和细胞毒性抗生素化疗不同的作用机制。其抗癌活动依赖于DNA完整性破坏,酶和DNA修复合成。然而,化疗也损害正常细胞由于其非特异性。17最近的研究结果表明,针对微生物群可以承诺提高化疗疗效和降低毒性(表1)。一般来说,共生的微生物与化学疗法主要是通过调节药物代谢(药物动力学)和宿主免疫力(即药效学)。

    把这个表:
    表1

    摘要微生物群的调制的化疗疗效和毒性

    机械的概述

    肠道细菌和化疗药物动力学

    数以百万计的蛋白编码基因,肠道细菌不仅可以摄取营养但是也改变药物药物动力学过程。18Microbes-mediated药物代谢可分为直接或间接的相互作用。18微生物可以直接将药物转化为活跃,不活跃,甚至有毒的代谢物。或者,这个过程可以间接地由microbes-derived代谢物。18这里,细菌新陈代谢如何影响化疗效果进行了探讨。

    伊立替康(CPT-11),一个拓扑异构酶抑制剂,可有效预防各种癌症和一线治疗转移性CRC。19日20从力学上看,组织和血清羧酸酯酶激活静脉CPT-11到代谢物7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38),然后我停止DNA复制和转录抑制拓扑异构酶的肿瘤细胞。19CPT-11的主要缺点是其dose-limiting严重腹泻的副作用发生在多达40%的病人。19SN-38由肝脏解毒成SN-38G尿苷diphosphate-glucuronosyltransferase被排泄到肠之前,21细菌β-glucuronidase可以转换SN-38G回到细胞毒性SN-38,导致严重腹泻22(图1一个)。而梭状芽胞杆菌集群XIVa和IV(包括梭状芽胞杆菌,真细菌和瘤胃球菌属)是β-glucuronidase的主要生产商,23日24CPT-11可以增加丰富的梭状芽胞杆菌在大鼠肠杆菌科,表明CPT-11本身增强了细菌β-glucuronidase活动。25一个逻辑问题是β-glucuronidase是否可以抑制减少CPT-11毒性。选择性β-glucuronidase抑制剂已经被开发以防止CPT-11-induced微生物改造和上皮损伤。26例如,pyrazolo [4、3 c]喹啉衍生物(总胆固醇- 3562)和糖羰isofagomine衍生品可以减少CPT-11-induced并发症而不会影响它的功效。-减少CPT-11毒性可能反过来增加病人的耐受性较高剂量,导致更好的治疗结果。30.这个例子说明了互惠共生的细菌之间的相互作用和化疗,证明微生物群调制的潜力减少治疗毒性和提高疗效。

    Mechanisms of microbiota modulation on chemotherapy response. (A) Irinotecan (CPT-11) is converted to SN-38 to elicit its cytotoxic effect after injection into the body. SN-38 is then detoxified by UGT in the liver to become SN-38G and excreted into the GI tract. The gut bacteria can reactivate and convert SN-38G back to SN-38, causing toxicity to intestinal cells. (B) Bacterial ribonucleotide metabolism activates fluoropyrimidine prodrugs into activated forms for cytotoxic effects. Vitamin B6 and B9 production is required for the metabolism. (C) Intratumoral Gammaproteobacteria with long isoform of cytidine deaminase can inactivate gemcitabine, leading to chemoresistance. (D) CTX increases intestinal permeability to promote Enterococcus hirae translocation into the spleen to increase pathogenic Th17 cells and intratumoral CD8+/CD4+ T cells ratio. (E) Gut microbes can prime tumour-infiltrating myeloid cells via MYD88-dependent pathway for ROS production in response to chemotherapeutic drugs. (F) Antigenicity from oxaliplatin-induced apoptosis of epithelial cells together with immunogenic bacteria, including non-enterotoxigenic Bacteroides fragilis and Erysipelotrichaceae, can stimulate the differentiation of migratory DCs to TFH cells for B cell activation. (G) Microbial metabolites such as butyrate can activate cytotoxic CD8+ T cells to enhance the efficacy of oxaliplatin. (H) Fusobacterium nucleatum can activate TLR4/MYD88-dependent pathway to inhibit certain miRNAs and switch tumour cells from apoptosis to autophagy, leading to chemoresistance. Figure created with BioRender.com. CPT-11, irinotecan; CTL, cytotoxic T lymphocyte; CTX, cyclophosphamide; DCs, dendritic cells; FdUMP, 5-fluorodeoxyuridine 5′-monophosphate; FUMP, 5-fluorouridine 5′-monophosphate; FUTP, 5-fluorouridine 5′-triphosphate; GzmB, Granzyme B; IFN-γ, interferon-γ; IL, interleukin; miRNA, microRNA; MYD88, myeloid differentiation primary response 88; NK, natural killer; PFN, perforin; pTH17 cells, pathogenic T helper 17 cells; ROS, reactive oxygen species; SN-38, 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin; TFH, follicular T helper; TLR4, toll-like receptor-4; TNF-α, tumour necrosis factor alpha; Treg, T regulatory cells; UGT, uridine diphosphate glucuronosyltransferase.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    微生物群调制机制对化疗反应。(一)伊立替康(CPT-11)转化为SN-38注入人体后引起细胞毒性效应。SN-38然后在肝脏解毒的UGT成为SN-38G和排泄进入消化道。肠道细菌可以激活和SN-38G转换回SN-38,导致毒性肠细胞。(B)细菌核苷酸代谢激活fluoropyrimidine高活性化合物为活性形式细胞毒性的影响。维生素B6和B9生产所需的新陈代谢。(C)瘤内Gammaproteobacteria长同种型胞嘧啶核苷脱氨酶的灭活吉西他滨,导致药物抗性。(D) CTX促进肠道通透性增加肠球菌hirae易位到脾脏增加致病性Th17细胞和瘤内CD4 + / CD8 + T细胞比例。(E)肠道微生物可以通过MYD88-dependent ' tumour-infiltrating髓细胞ROS生产途径对化疗药物的反应。(F)抗原性oxaliplatin-induced上皮细胞的细胞凋亡和免疫原性细菌,包括non-enterotoxigenic脆弱拟杆菌Erysipelotrichaceae,可以刺激迁徙DCs TFH细胞分化的B细胞活化。(G)微生物代谢物如丁酸能激活细胞毒性CD8 + T细胞提高铂的功效。(H)梭菌属nucleatum可以激活TLR4 / MYD88-dependent通路抑制某些microrna并切换肿瘤细胞从细胞凋亡、自噬,导致药物抗性。图创建BioRender.com。CPT-11,伊立替康;CTL细胞毒性T淋巴细胞;CTX,环磷酰胺;DCs,树突细胞;FdUMP 5-fluorodeoxyuridine 5′一磷酸;FUMP 5-fluorouridine 5′一磷酸;FUTP 5-fluorouridine 5′三磷酸;GzmB Granzyme B; IFN-γ, interferon-γ; IL, interleukin; miRNA, microRNA; MYD88, myeloid differentiation primary response 88; NK, natural killer; PFN, perforin; pTH17 cells, pathogenic T helper 17 cells; ROS, reactive oxygen species; SN-38, 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin; TFH, follicular T helper; TLR4, toll-like receptor-4; TNF-α, tumour necrosis factor alpha; Treg, T regulatory cells; UGT, uridine diphosphate glucuronosyltransferase.

    除了药物毒性,细菌代谢对药物的影响至关重要。最近的研究使用秀丽隐杆线虫模型已经确定了细菌基因调节化疗疗效尤其是参与核苷酸和维生素B6和B9新陈代谢。31日32机械化、细菌核苷酸代谢需要激活5 -氟尿嘧啶(研究者用)为展示其细胞毒性三磷酸5-fluorouridine RNA-damaging效应秀丽隐杆线虫31日32(图1 b)。破坏细菌的维生素B6和B9生产,与核苷酸代谢,减少研究者用功效,从而暗示细菌代谢物对化疗的影响。31日值得注意的是,抗糖尿病药二甲双胍可以抑制细菌一个碳代谢需要研究者用展示其抗癌效果,导致减少研究者用功效。31日因此,特别谨慎是必要的在使用化疗患者的癌症发病率。

    微生物存在瘤内可调节化疗疗效通过酶反应33 34(图1 c)。吉西他滨是一种核苷类似物治疗胰腺导管腺癌(PDAC)。然而,吉西他滨化疗常见的PDAC,最初怀疑是由于酶胞嘧啶核苷脱氨酶(CDD) tumour-infecting支原体hyorhinis。35之后,科学家们发现只有细菌CDD的长对碘氧基苯甲醚(CDD-L)但不短同种型(CDD-S)可能代谢吉西他滨为活性代谢物2 ',2 ' -difluorodeoxyuridine。98%以上的细菌物种CDD-L Gammaproteobacteria,通常富集在PDAC肿瘤组织。36然而,m . hyorhinis携带CDD-S但仍授予吉西他滨的阻力,这表明贡献者也除了CDD亚型引起药物抗性。值得注意的是,一个激动人心的平移发现共同服用抗生素环丙沙星可以反向吉西他滨化疗的老鼠。36然而,目前的研究主要集中在瘤内微生物群之间的相互作用和药物抗性,同时肠道微生物如何影响瘤内微生物群组成仍然遥遥无期。37 38这些微生物是如何进入肿瘤仍然是不确定的和灭活所需的微生物生物量吉西他滨。需要更多的临床前期研究将机械的研究成果转化为临床应用之前。

    肠道细菌和化疗的药效学

    除了药物动力学,肠道微生物群可以改变患者的敏感性和对化疗的反应(即药效学)通过免疫调节。除了细胞毒性作用,化疗也如环磷酰胺(CTX)刺激抗癌免疫力。17在这里,肠道细菌的免疫调节如何影响化疗疗效探讨。

    CTX,烷基化化学治疗剂,诱发抗癌免疫力的消耗免疫抑制T调节细胞(Treg)和促进T辅助(Th) 1细胞分化。17CTX还修改肠道微生物群支撑其免疫调节作用。它缩短了小鼠肠道绒毛的易位肠通透性增加肠球菌hirae和乳酸菌johnsonii进入二级淋巴器官。39这种易位积累“致病”Th17和记忆Th1细胞,这对CTX-induced抗癌免疫反应是必不可少的。39大肠hirae也增加了瘤内CD8 + T细胞CD4 + Treg比率甚至逆转CTX化疗antibiotics-treated老鼠40(图1 d)。相比之下,Barnesiella intestinihominis不是改变,而是积累在结肠刺激系统多重的CD8 +细胞毒性T细胞和Th1细胞,促进干扰素(IFN)瘤内渗透-γ-producingγδT细胞。40 41值得注意的是,这些细菌抗癌效应是有限的模式识别受体nucleotide-binding oligomerisation domain-containing 2 (NOD2),建议结合NOD2-targeted疗法的可能性与CTX优化治疗反应。

    铂与顺铂铂类抗肿瘤的药物。他们早期的细胞毒性效应依赖ROS生产,这是依赖于一个完整的微生物群。肠道微生物特别是革兰氏阳性细菌调节骨髓分化主要响应88 (MYD88)端依赖信号通路主要瘤内髓细胞ROS生成响应铂42 43(图1 e)。同样,肠道细菌也调解他们的免疫调节作用。Oxaliplatin-induced抗癌免疫反应需要Oxaliplatin-induced凋亡的抗原性和免疫原性肠道共生的。44免疫原性细菌,包括non-enterotoxigenicb . fragilisErysipelotrichaceae,刺激迁徙的树突状细胞(dc)信号滤泡T辅助(TFH)细胞通过白介素(IL) 1β和IL - 12。刺激TFH细胞然后与B细胞增加IgG2b反应,增强抗癌效应/内存CD8 + T细胞的活动。然而,这些免疫反应显著降低没有免疫原性肠道共生的44(图1 f)。除了直接与免疫细胞的相互作用,抗癌免疫力也可以调制的代谢物。45 46例如,短链脂肪酸(SCFAs),尤其是丁酸盐,会抑制组蛋白去乙酰酶抑制剂提高表达的DNA结合的DNA转录监管机构抑制剂2 (ID2)。ID2然后提高CD8 + T细胞的细胞毒性作用可以通过il - 12信号促进oxaliplatin-induced抗癌免疫反应46(图1 g)。

    与此同时,微生物免疫调节也参与药物抗性和治疗的毒性。f . nucleatum高纯度CRC患者,不仅促进结直肠tumourigenesis11但也引发药物抗性铂和研究者用。它激活toll样受体(TLR) 4 / MYD88-dependent通路,抑制微开关CRC细胞自噬细胞凋亡。这反过来又促进了CRC细胞生存在化疗47(图1 h)。此外,肠道微生物群也会导致机械痛觉过敏,铂的dose-limiting并发症。虽然机制不完全的特征,痛觉过敏部分由细菌脂多糖和巨噬细胞TLR4之间的交互。48

    host-microbes-drug交互影响化疗疗效和毒性是非常复杂的。即使是细菌的不同菌株可能有着截然不同的影响,以产肠毒素的和non-enterotoxigenicb . fragilis,其中前者促进CRC而后者提高铂疗效。44 49同时,化疗可以改变微生物群组成,导致巨大的差距在微生物之间的相互作用和药物在不同癌症和个人。总之,这些研究表明,肠道微生物群的不可缺少化疗。并发抗生素的使用对化疗的影响和转化这些基本的发现的潜力值得进一步调查。

    基础研究到临床应用翻译

    预测生物标志物

    临床前研究提供机械的微生物如何影响化疗的基础。这些发现在人类的关联研究,验证表明,某些微生物签名与治疗反应,预后或不良反应的发生率。这些发现说明使用微生物作为预测生物标志物的可行性。

    CDD-L和吉西他滨化疗之间的关系。36CDD-L主要是革兰氏阴性细菌中发现,潜在的临床研究证明使用瘤内脂多糖,革兰氏阴性细菌的细胞壁组成部分,PDAC吉西他滨的负面预测疗效。50与此同时,f . nucleatum老鼠全身药物抗性人类CRC患者可能是守恒的。浓缩的瘤内f . nucleatum与短recurrence-free生存,其丰度的精度高于美国癌症联合委员会举办在预测CRC复发。47相比之下,大肠hirae特殊技能和b . intestinihominis -特定的Th1免疫反应与改善放疗患者的无进展生存(PFS)。40目前,微生物的潜在用途,代谢产物或酶在治疗效果预测被广泛研究,如检查β-glucuronidase预测CPT-11-induced毒性水平。51

    肠道微生物群的调制

    并发抗生素的使用通常用于防止由于化疗所致免疫抑制机会性感染。52然而,抗生素可以改变微生物群落,进而改变化疗效果。瘤内细菌CDD-L赋予吉西他滨化疗,36一些回顾性临床研究报道,抗生素针对CDD-L-producing细菌提高吉西他滨响应PDAC患者。53-55值得注意的是,大部分的这些协会的研究没有涉及到肿瘤样本的收集;因此,瘤内微生物群是如何改变抗生素仍未确定。

    当前研究抗生素和化疗已经产生了相互矛盾的结果。Pflug等56发现,慢性淋巴细胞白血病或淋巴瘤复发患者接受CTX /顺铂和抗生素同时大大降低PFS和总生存期(OS)。观察性研究患者的头部和颈部57或食道癌58也取得了类似的结果。一般来说,抗生素的使用在化疗可能是一把双刃剑。在免疫功能低下的患者至关重要,抗生素可能引起肠道失调,造成不利的化疗的结果。在以后的研究中几个重要问题应该解决有关抗生素、化疗:做抗生素同时删除有益微生物,导致次优的反应呢?使用预防性抗生素的风险和收益如何在癌症患者会平衡吗?抗生素是一种安全、有效的方法调节肠道微生物群的最佳治疗反应?另外,更多的差异化策略可以应用,比如使用选择性抗生素药敏试验指导下而不是广谱抗生素处方。57

    修改微生物群的另一种方法是补充益生菌,它们主要含有活的微生物乳酸菌和双歧杆菌属物种。这两个临床前59 60和临床61 62数据表明,益生菌可以改善化疗的结果。63年一项随机对照试验表明了这一点双歧杆菌属的和乳酸菌的益生菌可以减少β-glucuronidase活动减少CPT-11-induced腹泻的发病率。64年益生菌butyricum梭状芽胞杆菌可以减少肺癌患者化疗所致腹泻。65年然而,这些研究只包括小军团产生不确定的结果。随后的荟萃分析在临床试验报道,没有足够的证据支持使用益生菌预防化疗所致的腹泻。64 66 67小群体大小、短期学习和混杂因素的存在固有的在目前的调查研究设计是常见的限制。尽管这些研究表明益生菌的安全使用,潜在风险包括菌血症不应被忽视的危重病人。68年未来的研究应该评估益生菌的最佳配方,确保其功效大军团和规范研究方法,以促进在临床试验比较。

    益生元是微生物所使用的底物选择性赋予健康益处也调节肠道微生物群组成。69年临床前研究发现益生元菊粉和oligofructose可以加强研究者用的细胞毒性效应和CTX,70 71虽然oatbase72年和果胶73年可以减少methotrexate-induced小肠结肠炎。从理论上讲,生命起源以前的消费可能选择性地丰富有益的益生菌,包括双歧杆菌属和乳酸菌,增加SCFA生产。最近的研究证实,膳食纤维补充大量的增加双歧杆菌属,乳酸菌并在健康成年人粪便丁酸浓度。74年然而,益生元如何增强化疗疗效的确切机制仍然是难以捉摸的。益生元的耐久性也应探索。益生元通常需要1 - 2周的时间来改变微生物群组成,但变化可能是短暂的恢复正常的营养摄入。74 75对妇科癌症患者的临床试验表明,服用益生元1星期前3周后放射治疗可以改善后处理粪便一致性。76年然而,益生元对化疗的影响的临床研究缺乏。需要注意的另一个问题是安全问题。一些寡糖可能确实双β-glucuronidase活动,加重CPT-11-induced小鼠的毒性。77年未来的调查是必要的,解决临床安全的益生元。

    微生物群和艾多酷

    阻力和复发是化疗的常见问题。78年过去十年以来,免疫疗法的快速发展已经重塑在肿瘤学临床指南。一般来说,肿瘤细胞培养机制来逃避免疫监视,为根除肿瘤宿主免疫力。79 80肿瘤细胞可以表达编程death-ligand 1 (PD-L1)结合程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1) T细胞,使其失活。细胞毒性T lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4)是另一种免疫检查站在T细胞导致配体结合T细胞失活。79 81 - 83逆转免疫抑制,anti-PD-1 / PD-L1和anti-CTLA-4单克隆抗体(mab)介绍了。有前途的具有里程碑意义的临床试验的结果84 - 86导致了美国食品和药物管理局(FDA)批准,不同的癌症治疗艾多酷。

    然而,免疫治疗面临的主要挑战包括ICI interpatient异质性的响应87 - 89和相关的几种不良事件(ira),特别是结肠炎anti-CTLA-4马伯和肺炎anti-PD-1 / PD-L1马伯。90 - 92鉴于肠道微生物群之间的复杂的相互作用和宿主免疫力,越来越多的证据说明了微生物群的潜在应用调制优化免疫反应(图2)。一般来说,共生的微生物与艾多酷通过改变药效学相互作用,特别是免疫调节,而不是药物动力学。

    Mechanisms of microbiota modulation on immunotherapy response. Microbes–immunotherapy interactions could be categorised by the ‘TIME’ mechanistic framework: T cell mediation, Innate immunity, Metabolites, molecular mimicry, and Epithelial injury. (A) Bacteria such as Bacteroides, Burkholderiales and Bifidobacterium could enhance anticancer T cell immunity mediated by DCs for immunotherapy potentiation. (B) NK cells and proinflammatory M1 macrophages are the main contributors of innate immunity against cancer. Bifidobacterium could activate NK cells to combat cancers, while intratumoral microbiota ablation in PDAC could reprogramme M2 macrophages to M1 macrophages and reduce myeloid-derived suppressor cells. Altogether they increase the sensitivity of tumours to immunotherapy. (C) Bifidobacterium pseudolongum and Akkermansia muciniphila could secrete metabolite inosine. Inosine activates Th1 cells via adenosine 2A receptor costimulated by DCs. Other bacteria could improve ICI anticancer response via molecular mimicry. Bifidobacterium breve and Enterococcus hirae-infecting bacteriophage have SVY and TMP antigens, respectively, which are highly similar to tumour neoantigens. This leads to cross-reactivity of cytotoxic T cells against tumour cells. (D) Epithelial injury and immunogenic bacteria stimulate DCs for anticancer immunity. Figure created with BioRender.com. DCs, dendritic cells; ICI, immune checkpoint inhibitor; IL, interleukin; MDSC, myeloid-derived suppressor cells; NK, natural killer; PD-1, programmed cell death protein-1; PDAC, pancreatic ductal adenocarcinoma; SVY, SVYRYYGL; TFH, follicular T helper; Th, T helper; TMP, tape measure protein.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    微生物群调制机制免疫治疗反应。Microbes-immunotherapy交互可以讲‘时间’机械框架:T细胞中介,先天免疫,代谢物,分子模拟和上皮的损伤。(一)细菌等拟杆菌,Burkholderiales和双歧杆菌属可以提高DCs抗癌T细胞免疫介导的免疫疗法增强作用。(B) NK细胞和促炎M1巨噬细胞的主要贡献者是先天免疫对抗癌症。双歧杆菌属可以激活NK细胞对抗癌症,而瘤内微生物群PDAC消融可能让M2巨噬细胞M1巨噬细胞,减少myeloid-derived抑制细胞。他们增加肿瘤免疫治疗的敏感性。(C)双歧杆菌pseudolongum和Akkermansia muciniphila能分泌代谢物肌苷。肌苷通过腺苷2 a受体激活Th1细胞costimulated DCs。其他细菌可以改善ICI抗癌响应通过分子拟态。双歧杆菌谕令和肠球菌hirae分别感染噬菌体SVY和TMP抗原,肿瘤neoantigens高度相似。这将导致大的细胞毒性T细胞对肿瘤细胞。(D)上皮损伤和免疫原性细菌刺激DCs抗癌免疫力。图创建BioRender.com。DCs,树突细胞;这里,免疫抑制剂检查站;IL,白介素;MDSC myeloid-derived抑制细胞;NK,自然杀伤细胞;PD-1,程序性细胞死亡蛋白1; PDAC, pancreatic ductal adenocarcinoma; SVY, SVYRYYGL; TFH, follicular T helper; Th, T helper; TMP, tape measure protein.

    机械的概述

    肠道细菌和anti-CTLA-4马伯

    临床前研究了肠道微生物群的免疫治疗疗效不可或缺的角色93 94(表2)。一个2015年的开创性研究演示了如何肠道细菌影响anti-CTLA-4马伯小鼠的影响。93年Anti-CTLA-4马伯诱导b . fragilis,亚种和伯克不过生长在肠道粘膜。这些细菌,尤其是b . fragilis,然后产生多糖刺激CD11b + DCs在固有层,改善IL-12-dependent Th1 tumour-draining淋巴结免疫反应(图2一个)。同时,microbiota-depleted小鼠受损应对anti-CTLA-4马伯,标志着微生物群在免疫治疗的重要性。有趣的是,recolonisationb . fragilis和不过bacteria-depleted老鼠不仅营救他们的免疫治疗抵抗也减少了组织病理学结肠炎的迹象。93 95双歧杆菌属政府也最小化anti-CTLA-4 mAbs-induced ira在不影响其功效。从力学上看,双歧杆菌属提高通过il - 10调解肠道Treg的抑制功能。96 97b . bifidum细胞表面β-glucan /半乳糖体多糖也诱导Treg通过生成监管DCs改善结肠炎。98年

    把这个表:
    表2

    机械调制微生物群的免疫治疗效果的研究

    除了直接与免疫细胞互动,通过microbes-derived代谢物也可能间接免疫调节(图2 c)。作为anti-CTLA-4马伯损害肠道屏障,代谢物肌苷来自双歧杆菌pseudolongum和Akkermansia muciniphila可以进入体循环。肌苷然后通过腺苷2 a受体激活Th1细胞costimulated DCs增强肿瘤收缩在艾多酷的存在。99年肌苷的抗癌效果也可能归因于其作为替代燃料葡萄糖效应T细胞在肿瘤微环境(时差)。One hundred.

    肠道细菌和anti-PD-1 / PD-L1马伯

    2015年的另一个关键的研究表明,肠道细菌能够调节的功效anti-PD-1 / PD-L1马伯的老鼠。94年b .谕令和b . longum激活DCs的CD8 + T细胞启动和渗透时间,增强免疫治疗效果。94年双歧杆菌属还搭建起了先天免疫加强anti-PD-1马伯黑色素瘤小鼠模型的有效性101年(图2 b)。机械,双歧杆菌属分泌代谢物hippurate,抑制PD-1表达式,进而激活自然杀伤(NK)细胞通过穿孔素和IFN-γ中介摧毁肿瘤。101年作为双歧杆菌属也可引起的爱尔兰共和军CTLA-4封锁,96年它是否值得探索双歧杆菌属可以同时提高疗效和降低毒性的联合PD-1 / PD-L1和CTLA-4封锁。

    益生菌也调节免疫治疗效果。喂食GG (LGG),一个研究和常用的益生菌,可以减少CRC发生和阻碍肿瘤小鼠的肝细胞癌的进展。102年LGG也提高了anti-PD-1马伯影响小鼠通过增加tumour-infiltrating DCs和T细胞。从力学上看,LGG促进IFN-β生产通过激活刺(干扰素刺激基因)及其二级信使循环GMP-AMP合成酶(cga)诱导干扰素调节因子7的磷酸化。通过注册会计师/ STING-dependent IFN-β增产轴最终提高cross-priming抗癌CD8 + T细胞。102年LGG摄入量也丰富了tumour-suppressingb .均匀化和l . murinus在小肠,其中b .均匀化与铀浓缩相关的IFN-γ+ CD8 + T细胞在肠系膜淋巴结,103年而l . murinus与直流激活肠道。104年

    共生细菌和肿瘤细胞抗原之间的模仿,也带来了有益的反应艾多酷(图2 c)。除了对T细胞活化dc启动正如上面提到的,94年b .谕令抗原SVY是同源小鼠黑色素瘤SIY neoantigen,从而刺激可交叉反应的T细胞反应对黑色素瘤细胞。105年与此同时,大肠hirae感染噬菌体表达卷尺蛋白质(TMP),刺激记忆CD8 + T细胞反应和癌症交叉反应抗原蛋白β亚基类型4蛋白质。管理菌株表达TMP抗原决定基可以提高小鼠的免疫治疗疗效。106年值得注意的是,最近的调查与多种自身免疫性疾病之间的分子拟态microbes-derived抗原和自体抗原。107 108考虑到多元化的蛋白质组在肠道微生物群,109 110更多的微生物抗原同源性高的肿瘤抗原可能被发现。

    上皮屏障中也扮演了重要的角色在microbes-mediated免疫调节(图2 d)。一项研究报道,增强抗癌免疫力Rnf5−−/小鼠黑色素瘤(RNF5包围的E3泛素连接酶与蛋白质降解)。111年从力学上看,Rnf5−−/小鼠减少抗菌肽和肠上皮细胞凋亡增加,导致浓缩的拟杆菌和Parabacteroides,激活DCs促进瘤内的渗透IFN-γ-producing T细胞。111年这些发现确实是类似于oxaliplatin-induced抗癌免疫反应。44oxaliplatin-induced凋亡的抗原性和免疫原性肠道共生的不仅调解铂的抗癌免疫力正如上面提到的,但也提供协同治疗效果当铂结合anti-PD-1马伯。总之,上皮损伤和免疫原性细菌刺激DCs对癌症辅助或细胞毒性T细胞免疫反应。

    艾多酷的微生物相互作用是复杂的。参照之前的审查提出“定时器”(易位、免疫调节、代谢、酶促降解和减少多样性和生态变化)机械框架描述microbes-chemotherapy交互,14我们归类microbes-immunotherapy交互为“时间”的框架:T细胞中介,先天免疫,代谢物分子拟态,上皮损伤(图2)。鉴于复杂性、机械框架可以更好地说明microbes-immunotherapy交互,这对翻译这些基本的发现奠定了基础,临床应用。

    基础研究到临床应用翻译

    预测生物标志物

    临床前证据后,93 94宏基因组研究黑色素瘤和上皮肿瘤患者在2018年证实的肠道微生物群作用anti-PD-1 / PD-L1马伯的反应112 - 114(表3)。Faecalibacterium,b . longum,Collinsella aerofaciens,大肠都有效,答:muciniphila和大肠hirae是丰富的急救员anti-PD-1马伯,拟杆菌,瘤胃球菌属obeum和Roseburia intestinalis在无强化。一致,所有三个研究表明粪便微生物群移植(FMT)从反应到无菌鼠可以加强anti-PD-1马伯功效。然而,这些研究不同的微生物鉴定和几乎没有重叠。112 - 1142022年,进行后续研究来验证的预测价值答:muciniphila患者的前瞻性多中心队列研究非小细胞肺癌(NSCLC)。115年一个有趣的观察分布:“正常”的答:muciniphila(相对丰度< 4.799%)与时间相关的操作系统,虽然没有和过多的答:muciniphila(相对丰度> 4.799%)与短的操作系统有关。115年这个trichotomic分层的预测价值比肿瘤PD-L1表达更准确,临床预测生物标志物用于NSCLC ICI反应。115年而肿瘤细胞检测不到患者的粪便答:muciniphila患者,肿瘤细胞可探测的粪便答:muciniphila有更高的基因表达与T细胞激活和干扰素指纹,有关改善anti-PD-1马伯响应。115年这些发现与以往机械的研究,表明答:muciniphila促进瘤内Th1细胞的渗透。112年

    把这个表:
    表3

    摘要肠道微生物与免疫反应有关

    研究结合anti-PD-1 / anti-CTLA-4免疫治疗黑色素瘤患者也进行了116 - 118(表3)。Faecalibacterium prausnitzii,Holdemania filiformis和亚种丰富的急救员,拟杆菌在无物种丰富。116 117转录组分析进一步表明,糖降解途径,维生素B生物合成途径和鸟苷核苷酸生物合成途径都与短PFS。116年而葛等114年发现氨基酸生物合成反应丰富,彼得斯等特别发现,L-isoleucine生物合成与PFS更长,116年这可能与它的免疫调节作用。119年

    目前,共识与免疫治疗反应相关的细菌物种缺乏甚至在相同的癌症类型(如转移性黑色素瘤)。可能的原因包括不同的样本集合,测序技术和生物信息学研究之间的管道。120 121一个荟萃分析整合和重新分析数据从三个以前的研究,112 - 114结论分析管道不interstudy变异的原因。122年有趣的是,有更多的微生物基因重叠的内容,而不是在研究微生物群组成,这意味着签名识别微生物在不同的研究可能相关的功能。尤其是微生物基因内容提供了一个预测价值高于评估治疗反应的微生物群组成,曲线下面积> 0.7,显示使用微生物基因签名作为预测的潜在生物标志物。122年最近的一项前瞻性多中心研究验证了积极的协会答:muciniphila通过改进ICI的影响。115年这项研究表明,与检测粪便样本答:muciniphila富含免疫原性细菌识别在众多的研究中,112 114 116 - 118 123包括Ruminococcaceae,114年Lachnospiraceae家庭116年和b . intestinihominis。123年到目前为止,不同的研究已经确定了各种微生物物种与ICI反应相关。然而,它们的相互作用,微生物在艾多酷更主要的作用仍然未知。因此,这项研究提供了初步的见解答:muciniphila可能是主调节器的免疫原性细菌ICI响应的改善作出贡献。115年

    总之,这些研究表明微生物生物标志物可能预测癌症治疗的结果。从人类研究的一些细菌鉴定,包括答:muciniphila,112年b . intestinihominis123年和亚种,117年从力学上看也显示改善通过免疫调节治疗的反应,40 93 99进一步证实他们转化潜力。然而,一个主要挑战是缺乏共识的签名在研究物种,很难建立一个盛典财团的微生物生物标志物。减少interstudy差距,样本的方法收集、测序和生物信息学分析应该是标准化。124年multiomics的大型队列研究方法之间的相关性的肠道微生物群作用可以提供更多的见解和ICI响应。此外,还需要进一步的功能研究和临床试验来探索这些观察的转化潜力。

    肠道微生物群的调制

    预防性抗生素常用的免疫疗法,以防止危及生命的感染。然而,临床研究观察减少应对antibiotics-treated患者的免疫治疗,125 - 127符合临床前动物实验的证据。93 94既回顾125 127和潜在的126年研究表明,抗生素的使用是降低PFS、OS和响应速度。抗生素使用的时机也很重要。荟萃分析报道,患者没有使用抗生素前42天ICI起始有3.43倍的时间操作系统,而操作系统之间的观察患者无显著差异和没有使用抗生素ICI前60天。128年这些发现符合健康个体的研究治疗抗生素鸡尾酒(meropenem、庆大霉素、万古霉素)4天,其中的微生物群组成恢复到near-baseline在42天之内。129年除了流行病学观察,最近的研究显示,患者抗生素的使用丰富了微生物特性与贫穷的生存,如低多样性和浓缩c . hathewayi。130 131抗生素的使用应该避免在艾多酷。另外,FMT或益生菌可能是合理的选择反向antibiotics-induced失调在艾多酷。值得注意的是,PDAC可能是一个例外,临床前研究表明,瘤内细菌消融在PDAC使用抗生素提高免疫治疗疗效(图2 b)。132年因此,抗生素或微生物群在癌症治疗的影响应该仔细研究不同的癌症类型。

    使用益生菌调节免疫反应是另一个合理的方法。许多微生物与改进的免疫反应有关,包括b . longum确实和LGG商用益生菌。94 102临床前研究表明,益生菌可以提高抗癌免疫力降低Treg水平133年和增强CD8 + T细胞的激活,CD4 + T细胞分化和NK细胞瘤内渗透。134年Tanoue概念验证的研究等103年报道,一个定义财团的11个菌株(7细菌性的和4个非细菌性的物种)可以增强ICI功效与同系的小鼠肿瘤通过CD103 + DC-mediated诱导IFN-γ-producing CD8 + T细胞。这凸显了益生菌作为佐剂改善免疫治疗结果的可行性。临床试验证明,益生菌b . lactisBl-04和l .嗜酸的NCFM可能增加butyrate-producing物种的丰度,特别是Faecalibacterium和梭菌属的,在CRC患者的肠道。135年这些物种在人类患者与改进的免疫反应有关。114 116 - 118然而,目前临床调查只证明了益生菌对肠道微生物群的影响但不是直接诱发对免疫治疗结果的影响。最近的临床研究甚至表明,益生菌使用相关的微生物多样性较低,无免疫疗法的共同特征。136年这种机制的发现已完成临床前研究显示,老鼠与益生菌治疗b . longum或LGG糟糕反应anti-PD-L1马伯,瘤内水平的降低IFN-γ+ CD8 + T细胞。137年这些最新的研究结果提供了一个相反的情况与之前的研究相比。场外益生菌必须在接受免疫治疗的病人因此气馁,当前的理解仍然是有限的。

    益生元与饮食调制替代品增加ICI反应。常见的益生元,如菊粉和galacto-oligosaccharide可以筹集大量的双歧杆菌属,乳酸菌和Faecalibacterium物种在人类肠道中,138 139细菌的免疫原性与提高抗癌免疫力。93 94 103然而,研究表明益生元在艾多酷缺乏的直接影响,这需要进一步调查。另一方面,饮食调制被证明是有效的在增加治疗效果。高纤维饮食转移性非小细胞肺癌患者接受艾多酷与铀浓缩有关的双歧杆菌属物种和更好的临床结果。140年黑色素瘤患者高纤维的摄入量也改善了ICI的回应。137年这是支持并行机械的研究证明增加ICI-treated tumour-infiltrating淋巴细胞水平与高纤维饮食的老鼠,其中的浓缩fibre-fermenting Ruminococcaceae家庭后纤维补充能促进T细胞激活和瘤内的渗透。137年另一个例子是,酮体3-hydroxybutyrate由酮饮食可以提高ICI小鼠的疗效。3-Hydroxybutyrate增加ICI-induced CD8 + T细胞的膨胀和抑制PD-L1表达式保持T细胞激活的抗癌效果。141年酮饮食可以丰富Eisenbergiella massiliensis在人类肠道与血清3-hydroxybutyrate浓度密切相关。141年然而,肠道微生物群响应迅速改变饮食结构,暗示饮食调制的短暂的影响。75年维护一个新的饮食是出了名的困难;因此,如何保持和延长饮食影响改善ICI响应需要进一步调查。

    FMT是另一个临床微生物群的方法调制获得FDA批准用于治疗复发性梭状芽孢杆菌感染。142年FMT是整个粪便微生物群落的转移,包括细菌、病毒、真菌及其代谢产物,从健康捐献者到收件人。142年王等143年报道第一例使用FMT immunotherapy-induced结肠炎的治疗。通常,ICI-induced结肠炎与免疫抑制剂包括皮质类固醇治疗,仍有相当大的副作用。在这项研究中,两个ICI-induced结肠炎患者耐火材料常规疗法,但都有了明显的改善在FMT浓缩的有益双歧杆菌属物种。然而,未来需要临床试验来验证FMT转化潜在的免疫疗法由于开创性的初步研究。

    与此同时,最近的两个概念验证安全性和有效性的临床试验证明了FMT在促进anti-PD-1马伯响应耐火黑色素瘤患者。144 145巴鲁克等144年黑色素瘤患者招募12组成2 10无反应者艾多酷。微生物群损耗的10无使用抗生素治疗,其次是FMT的凳子2反应和恢复anti-PD-1马伯。两个病人显示部分响应而显示完整的响应,表明真正的新创免疫治疗的反应。同样,Davar等145年治疗15 ICI-refractory黑色素瘤患者FMT(凳子从反应)和anti-PD-1马伯。三个病人显示客观反应,而另一个三个病人显示稳定的疾病。这两项研究已经证明致病FMT对免疫反应的影响,暗示FMT在癌症治疗的临床安全性和可行性。与其他调制方法不同,FMT对肠道微生物群的影响可能持续超过24周少要求频繁的干预措施。142年事实上,在Davar的研究等FMT每个病人只执行一次。145年此外,未来的研究应该考虑使用ICI生物标志物包括PD-L1表达和肿瘤突变负担来评估是否预先存在的适应性免疫有效FMT至关重要。146年

    未来的观点和结论

    治疗耐药性和毒性是癌症治疗的主要障碍。巨大的努力已经把预测治疗结果和优化治疗反应。147年肠道微生物不可否认潜在候选人被预测生物标志物和治疗目标。尽管目前令人兴奋的结果,未来并非没有挑战(表4)。这些包括机械的微生物群调制治疗反应的理解不足,待定微生物签名作为生物标记物和微生物群缺乏共识的最佳调制方法。此外,目前的研究主要集中在细菌,但是同桌的病毒、真菌和古生菌在癌症也有忽视的作用。148 - 150值得注意的是,FMT转移不仅细菌也指出其他无菌微生物,然而他们对接受者的影响尚不清楚,这引发了潜在的安全隐患。

    把这个表:
    表4

    当前的挑战和未来的发展方向微生物群在临床中的应用

    需要共同努力克服挑战的到来。首先,需要更多的人类功能调查和前瞻性纵向研究来剖析生物host-microbes-drug交互的复杂性。严格识别的关键微生物影响治疗结果是临床翻译的先决条件。未来的研究应该超越细菌。最近的一项研究表明,耗尽水中的肠道细菌会导致共生的真菌的生长,减少radiotherapy-induced抗癌免疫力。有趣的是,耗尽共生的真菌可以提高放疗疗效,建议肠道细菌和真菌的拮抗作用抗癌免疫力。Interkingdom微生物群的相互作用在未来因此癌症治疗的一个重要方向。15第二,宏基因组研究应该与其他“组学”的标准化和集成,包括转录组和代谢组学。胶囊内窥镜等技术进步也使肠道微生物群在不同区域的分析。151年在一起,这些将提供见解的机械基础host-microbes-drug交互。最后,最好的微生物群调制的方法增加治疗结果应该确定。未来应该评估疗效的临床试验、耐久性和安全不同的方法包括益生菌、益生元、抗生素和FMT。其他创新的方法是最近报道,如使用噬菌体目标特定的微生物152年或转基因微生物的药物输送和肿瘤细胞溶解。153 154临床翻译之前再次广泛的工作是必需的。预计更多的人类微生物群将揭开神秘科学家和临床医生的努力,将为下一代个人化药物铺平道路。

    伦理语句

    病人同意出版

    伦理批准

    本研究不涉及人类参与者。

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    脚注

    • 贡献者NL-NT收集数据并起草了手稿。HCHL修订后的手稿。享有监督和修订后的手稿。

    • 资金本研究支持中国国家重点研发项目(没有:2020 yfa0509200/2020yfa0509203) RGC教案Res计划香港(T21-705/20-N) RGC合作研究基金(C4039-19GF C7065-18GF) RGC-GRF香港(14163817)和香港中文大学副校长的可自由支配的基金。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 病人和公众参与病人和/或公众没有参与设计,或行为,或报告,或传播本研究计划。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。