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摘要
在过去的15年里，微生物群受到了越来越多的关注。尽管人们对肠道微生物的研究已经有几十年了，但对驻留在人类肠道中的微生物的作用的研究，除了经典的传染病之外，还引起了很多关注。例如，许多研究报告了肠道菌群的变化，不仅是在肥胖、糖尿病和肝病中，而且在癌症甚至神经退行性疾病中也有。人类肠道菌群被视为新型疗法的潜在来源。值得注意的是，2013年至2017年期间，关注肠道菌群的出版物数量为12900篇，占过去40年研究该主题的出版物总数的五分之四。这篇综述讨论了肠道菌群对代谢障碍影响的最新证据，并着重于选定的关键机制。本文还旨在对该领域的现有知识进行批判性分析，确定假定的关键问题或问题，并讨论误解。通过比较患病和健康受试者产生的大量宏基因组数据可能导致错误的说法，即细菌与疾病的保护或发病有因果关系。事实上，环境因素，如饮食习惯、药物治疗、肠道蠕动和大便频率和一致性，都是影响菌群组成的因素，应该加以考虑。细菌的案例普氏菌copri而且Akkermansia muciniphila将作为关键示例进行讨论。
- 肥胖
- 糖尿病
- 肠道微生物
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简介
居住在人类肠道中的微生物是宿主代谢的关键贡献者，被认为是新疗法的潜在来源。虽然这句话在2018年可能被认为是显而易见的，但这个概念的普遍性就不那么明显了。不可否认的是，由于基因工具的出现和过去15年的宏基因组革命，我们现在能够描述微生物群的组成和功能(箱1)，并将它们与潜在的疾病、风险甚至与明显的临床症状发作联系起来。近几十年来，微生物主要被用于开发针对疾病的诊断方法。目前，相互作用或对抗潜在病原体的防御机制经常被描述在分子水平上。此外，目前的理解是，一些肠道细菌可能也通过与人体细胞交流，主要是通过促进免疫相互作用来实现这一目标。1 2最近的大量论文和综述涵盖了微生物组的不同方面及其在人类健康(包括早期生命)中的潜在作用3 - 5但也有特定疾病，如心脏代谢紊乱，炎症性肠病，神经精神疾病和癌症。6 - 12
在当前的视角回顾中，最近的证据表明特定细菌的影响和先天免疫系统的参与将被讨论。然而，最重要的是，我们对这一领域的一部分现有知识进行了辩论，并提出了以下问题:我们应该如何解读这无数的希望、承诺和威胁?
在讨论具体的例子之前，我们建议您仔细阅读下一段，它向我们介绍了可能对人类健康产生巨大影响的无限微小世界(图1)．
主要宿主细胞及其成分与细菌和病毒的相对大小。
肠道菌群现在被认为是人类细胞的重要伙伴，与几乎所有的人类细胞相互作用。2017年，约有4000篇关于肠道菌群的论文发表，而在2013年至2017年间，有超过12900篇论文致力于肠道菌群的研究。这个惊人的数字代表了过去40年(自1977年以来)关于这一主题的全部出版物的80%以上。因此，这个简单的发现强调了这个领域的研究不仅蓬勃发展，而且强烈表明了发展的必要性。
虽然在这篇视角综述中没有详细讨论，但我们应该简要地提到，除了细菌，其他关键微生物，如太古菌、病毒、噬菌体、酵母和真菌，都存在于肠道中。这些微生物很可能控制着宿主的活性，最重要的是控制着肠道微生物的活性，它们已经被详细研究过，可能和细菌一样重要。因此，古生菌、病毒体、噬菌体和真菌菌群为研究宿主-微生物相互作用提供了一个额外的维度。例如，噬菌体不仅超过细菌的数量(例如，噬菌体的数量是细菌的10倍)，而且它们还是在这些复杂的相互作用中发挥作用的新角色。13 - 17举个简单的例子，Félix d’herelle正式识别噬菌体已经有100多年了15（图1)．然而，使用宏基因组学分析粪便噬菌体的可复制协议最近才出现。18因此，这意味着这一领域的研究需要更多的时间，才能实现重大的基础性突破，为公众提供普遍应用。然而，今天，由于媒介种类(即传播方式)的不同，医疗信息可以迅速传播给公众。因此，一个主要的警告仍然是缺乏视角，不仅来自社会，而且来自一些科学家和医疗保健专业人员，他们可能会误解数据，或期望将如此复杂的研究从实验直接转化为临床。因此，这一领域的专家必须谨慎地提供获取这些知识的途径，而不是妄想。
微生物与宿主细胞相互作用:免疫将微生物与新陈代谢联系起来
不同的系统识别和监测体内微生物的存在。例如，在胃肠道(GI)中，上皮细胞作为监护人发挥着重要作用，将关键信息翻译给位于固有层的免疫细胞。事实上，对微生物的识别和监测主要是由先天免疫系统与toll样受体(toll-like receptor, TLRs)和nod样受体(NOD-like receptor, NLR)等模式识别受体(pattern recognition receptor, PRRs)共同完成的。19TLRs是在细胞表面(如tlr - 2,4,5)或内溶酶体隔室(如tlr - 3,7,8,9或13)表达的跨膜受体，而NOD受体是胞质蛋白。这些受体共同识别来自微生物的病原体相关分子模式(PAMPs)(如脂多糖、肽聚糖、脂磷磷磷酸、鞭毛蛋白和壁酰基二肽)或来自受损组织的危险相关分子模式。19因此，消化道不仅包含了绝大多数居住在人体中的微生物，而且可能还包含了大量存在于人体内的免疫细胞。20.值得注意的是，免疫系统对菌群的组成也有主要影响。21因此，胃肠道细胞持续接触大量的微生物抗原和代谢物。尽管如此接近，我们还是与微生物完美共生(图2)．
微生物与宿主间相互作用的主要机制:代谢的影响。健康和病理状态(如代谢紊乱)之间的平衡是至关重要的。这是受基因、食物和药物等多种因素的密切影响。图中左侧这部分显示，在健康的情况下，肠道菌群的组成与较高的黏液层厚度、抗菌信号的产生以及丁酸和丙酸等不同短链脂肪酸有关。丁酸和丙酸都与肠内分泌l细胞上表达的G蛋白偶联受体(GPR)-43和GPR-41结合，从而刺激肠肽的分泌，如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和肽YY (PYY)。这种作用有助于减少食物摄入，改善葡萄糖代谢。丙酸还可与淋巴细胞上表达的GPR-43结合，以维持适当的免疫防御。丁酸激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPAR-γ)，导致-氧化和耗氧，这一现象有助于维持肠道腔内的厌氧状态。如图右侧所示，在代谢紊乱期间，肠道微生物组的变化与粘液厚度降低、抗菌防御能力下降以及丁酸和丙酸的产生有关。结果，l细胞分泌的肠肽减少。 The lack of PPAR-γ activation lead to higher oxygen available for the microbiota at the proximity of the mucosa and increases the proliferation of Enterobacteriaceae. The decrease in propionate also contribute to the lower abundance of specific T cells (mucosal-associated invariant T cells (MAIT) and Treg) in the lamina propria of the gut. Altogether, such changes in the microbial environment and metabolites induce a leakage of pathogen associated molecular patterns (PAMPs) such as the lipopolysaccharide (LPS) that are increased in the blood, and trigger low-grade inflammation.
除了经典的免疫考虑之外，肠道微生物和免疫系统之间的相互作用已经导致发现了以前未知的功能;例如，研究发现，特定的微生物成分不仅对调节能量代谢有重要作用，而且对葡萄糖和脂质稳态也有重要作用。22 - 24在2007年，我们首次发现革兰氏阴性菌的组成成分，如脂多糖(LPS)，是触发低级别炎症和胰岛素抵抗的关键因素，通过肠道微生物和先天免疫系统之间的相互作用机制(即TLR-4, CD14)。22事实上，饮食诱导的肥胖和糖尿病的遗传模型都以循环LPS水平增加为特征，这种情况被称为代谢性内毒素血症，22后来在人类中得到证实(图2）25 - 34．自从LPS最初被确定为与超重和肥胖相关的代谢改变(如胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、血脂异常、肝脂肪变性)发生相关的主要因素以来，其他pamp如肽聚糖或鞭毛蛋白已被证明在类似代谢途径的调节中发挥因果作用。35-37
除了肠道菌群组成的特定变化外，现在已经公认的是，有几个关键因素有助于细菌化合物从肠腔转运到身体。如前所述，肠道微生物不断与肠上皮细胞相互作用;然而，在正常情况下，由于复杂的多方面机制(即紧密连接蛋白、黏液层的厚度和组成、抗菌因子的存在、上皮内淋巴细胞和其他适应性免疫细胞以及免疫球蛋白A (IgA)的产生)，肠道屏障功能非常有效(图2(评论在König等和富国等38 39)．
众所周知，免疫耐受的丧失与肠道炎症有关。有趣的是，最近的数据也显示，食用高脂肪饮食的肥胖受试者肠道中T细胞的积累，这一观察结果与发病率相关。40相反，其他免疫细胞的循环，如粘膜相关不变T细胞(MAIT)(即先天性T细胞)，在肥胖和2型糖尿病患者中，Th1和Th17细胞因子的分泌明显升高41（图2)．
总之，肠道屏障是由肠道微生物和宿主免疫系统之间的精细通讯控制的。此外，这些相互作用的复杂性提出了关于我们目前理解水平的问题，并最终有助于解释为什么开发特定的治疗靶点相对困难。
微生物活性，代谢物和代谢
除了受体识别微生物细胞膜的特定成分并与先天免疫系统直接相关外，有证据表明，许多不同的微生物代谢物也主要通过与特定的宿主细胞膜或核受体结合来影响宿主代谢(参见Husted)等,黄金搭档等布朗和哈曾，拉斯泰利等- - -阿,”马奥尼等, Kasselman等42-47)．在微生物群产生的众多代谢物中，我们可以提到重要的代谢物，如叶酸、吲哚、次生胆汁酸、三甲胺- n -氧化物(TMAO)，但也有神经递质(如血清素、γ氨基丁酸)，最终是短链脂肪酸(SCFAs)。后一个例子可能是研究最多的。事实上，研究最多的可能是SCFAs(即丁酸酯、丙酸酯和乙酸酯)。已有研究表明SCFAs可被g蛋白偶联受体如GPR-41和GPR-43识别。48这些受体的刺激引发肠肽的分泌，参与葡萄糖代谢或食物摄入，如胰高血糖素样肽-1或肽YY (PYY)49个50（图2)．因此，通过刺激肠内分泌细胞产生关键的激素，微生物在不同的器官上有远距离的作用。51-53值得注意的是，丙酸也调节免疫细胞产生抗菌因子，因此可能作为免疫调节剂，54包括减少癌细胞增殖。55 56后一个例子也强调了一个事实，即不同的微生物代谢物可能在宿主代谢中发挥不同的作用，从调节葡萄糖水平到免疫调节作用。
沿着这些思路，在现实中，一些SCFAs的作用和作用机制也可能与之前所认为的非常不同。例如，丁酸盐几十年来一直被认为是一种必要的能量来源，它可以使结肠细胞增殖，有助于维持健康的肠道屏障功能。然而，在最近的一项研究中，Byndloss等发现丁酸盐还可能通过与宿主细胞的交流对微生物环境和生态产生强烈影响。已有研究表明，丁酸盐通过激活β-氧化来指示结肠细胞“呼吸”氧气，以保护宿主不受潜在致病菌向肠腔扩张的影响(图2)．57 58具体地说，作者使用了最近的信息，表明在肠道腔内内容物(即厌氧状态)中存在极低的氧气量是防止假定的附性厌氧病原体的膨胀所必需的条件沙门氏菌或埃希氏杆菌属．59因此，作者证明了宿主细胞消耗氧以在线粒体中β-氧化丁酸有助于限制氧气从结肠细胞扩散到腔室，最终导致厌氧条件的维持57 58（图2)．
什么是重要的:微生物的质量、数量还是活性?
在过去的十年中，一些开创性的论文表明，一些代谢紊乱，如肥胖和糖尿病，与门水平上的微生物群变化(即厚壁菌门/拟杆菌门比值)有关。60自从这一发现以来，并不是所有的论文都能复制这一发现，这就引发了以下问题:我们是应该只关注门水平的一般组成，还是应该深入(即属和种水平)?然而，除了这些考虑之外，还有一个重要的问题:探索肠道菌群的代谢能力，并最终与产生的代谢物(如丁酸、胆汁酸、氧化三甲胺)是否比单独研究微生物组成更相关?42 51 61 62事实上，正如本观点的前一章所简要描述的那样，肠道微生物群产生的大量代谢物可以影响我们的新陈代谢。
就我们目前所知，这些问题还没有明确的答案。沿着这些思路，除了这些发现和观察，最近一项非常出色的研究表明，真正重要的是微生物的绝对数量，而不是微生物的比例。63这项研究强烈认为，以前的大多数研究，主要是基于对微生物相对比例的调查，可能无法抓住问题的本质。例如，作者观察到健康个体的微生物负荷之间的差异高达1 log。作为另一个引人注目的例子，在这篇论文中，作者强调了一个事实，即丰富的拟杆菌仅当使用经典的相对丰度谱分析时，与克罗恩病相关，而使用定量微生物组谱分析时，与克罗恩病相关的是属的丰度普氏菌而在克罗恩病患者中则有所下降。63此外，这一观察结果强调了使用基于相对丰度分析的真正风险和局限性，因为这种类型的分析可能导致错误的解释(图2)．
同样，作者们已经讨论了不仅分析某些肠道微生物的存在，而且分析这些微生物的活性的必要性。64 65最近,Schirmer等分析了包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和非ibd对照患者在内的100多个个体的肠道微生物群，并分析了这些个体的宏基因组和变转录组。64他们发现，在分析DNA和RNA丰度时，大多数细菌都具有良好的相关性;然而，令人惊讶的是，一些宏基因组数据丰富的生物，如研究人员所述，在肠道中“不活动或休眠”，很少或没有表达。相反，一些疾病特异性细菌特征只有在转录水平分析时才能检测到。因此，这些发现强调了这样一个事实:特定肠道微生物途径的转录可能随着时间的推移而变化，导致潜在的表型变化，可能是与经典宏基因组丰度相关的变化的补充(图2)．
话虽如此，上面强调的具体例子以及细菌数量和细菌活性(包括代谢组)之间的关系强有力地证明了多组学方法的重要性，以及各种基因组和代谢组学方法如何相互补充，以进一步剖析微生物、宿主和整体代谢之间的相互作用。66
一些有趣的研究也提出，微生物组应该被视为精确医疗方法的一个组成部分(评论见Suez和Elinav和Kashyap等67 68)，因为它促成了疾病状况各个方面的个体间差异性，但也是导致未来疗法发展的可变因素。例如,Zeevi等通过展示肠道微生物群可以用来预测个人血糖对特定饮食的反应，优雅地说明了这一概念，具体饮食因人而异。69然而，这需要使用集成了许多参数的机器学习算法，例如在这个例子中，来自800多个人和45 000多顿饭的一周葡萄糖水平、饮食习惯、人体测量学、体育活动和肠道菌群。有趣的是，该算法随后在100人的独立队列中进行了测试。69尽管被一些研究人员发现是非常有前途的，并清楚地显示了应用，但其他人要求淡化广泛适用性的潜力，他们的结论是，预测算法是具有复杂统计关联的黑盒子，没有真正的机制解释这种关联的存在。70或者其他人提到，研究结果并没有提供足够的证据证明该模型最终优于当前检测高血糖水平的方法，甚至没有证明在管理餐后高血糖水平方面，个性化营养建议优于标准建议。
实际上，对于最佳选择是什么，以及如何继续设计未来的个性化医疗，目前还没有达成完全的共识，但这一领域相对年轻，需要进一步的工作。
然而，通过筛选未来条件下的成分和代谢物(如代谢组)来获得更全面的情况分析可能是有用的(相对于目前条件下只研究单个时间点的警告)。值得注意的是，也有人可能会说，大多数研究都检查了粪便物质(这很容易获得)，而黏膜菌群仍在研究中(图2)．不用说，这些雄心勃勃的研究将需要标准化的采样、存储和分析协议。此外，由于在营养和药物治疗领域已经进行了多年的研究，我们可能应该开展大规模的纵向研究。事实上，这种未来的研究应该设计成允许对一个非常广泛的队列研究对象(即，明显健康和疾病的受试者)进行几年的随访，在此期间，样本(如血液、尿液、粪便)和尽可能多的信息应该在传统的饮食习惯和药物使用的基础上仔细跟踪。
总之，上面讨论的不同观点强烈支持进行功能研究的必要性，但它也突出了目前在就进行的最佳方式达成明确的协商一致意见方面的困难。因此，为了全面了解微生物组在健康方面的作用，我们仍然需要结合微生物组的组成分析，并显示与环境变化(如饮食、药物)或生物状态(如个体间生理变化、疾病)相关的变化。这将需要后续研究来验证因果关系。这就是本文下一章的目的。
希望、承诺和威胁:对概念证明的必不可少的需要
这篇综述的最后一部分专门讨论了一些关键问题，以及在宣称某些微生物有益或有害之前，开发定义良好的实验的必要性。如上所述，当发现一种特定微生物与一种疾病或健康状况之间存在相关性时，就很难表明候选微生物对疾病发病的确切影响，或相反地显示其有益影响。
换句话说，如前文所述，在相关研究之后，文献经常讨论特定的候选者(如细菌)作为潜在的有益或有害候选者的作用。然而，有时我们可能很快地(过快地)推断出积极或消极的影响，而没有适当地调查这些影响。
因此，作为研究人员，我们通常从相关性出发，很少使用分离的细菌或已识别的代谢物来提供概念证明。这并不是因为我们不想适当地研究“新”微生物或代谢物的作用;但是因为可能很难培养一些细菌。实际上，从在16S水平上识别的特征到候选细菌的适当分离，再到在复杂模型(甚至在体外)中进行研究，通常需要很多时间和努力。尽管近年来在文化组学方面取得了进展，71 72厌氧菌的分离和鉴定是费时费力的。72 73此外，当一个假定的候选者已被分离和培养，仍然有必要培养其数量与慢性体内试验相适应。
最重要的是，在我们的知识水平上，仍然很难完全解读任何微生物在复杂的群落中所起的作用，如肠道菌群。最后一点可以用两个具体的例子来说明:两种细菌的情况普氏菌copri而且Akkermansia muciniphila．
的情况下p . copri
的作用p . copri最近在两项独立的优雅研究中被调查过。尽管这两篇开创性的论文都是从人类观察研究中获得的数据得出各自的结论，并在随后的小鼠干预研究中得到证实，但它们代表了一个清楚的例子，说明简单的关联研究可能会造成多大的误导，以及潜在因素可能如何影响功能概念证明研究的差异甚至相反的结果。
在第一个例子中，p . copri发现其改善葡萄糖代谢和胰岛素敏感性的机制与膳食纤维发酵产生琥珀酸有关。74更准确地说，是德·维德等已经发现富含可发酵膳食纤维的饮食与更高的琥珀酸盐产量有关。74他们发现，食用膳食纤维的小鼠盲肠中琥珀酸含量较高，但门静脉中没有。因此，他们假设琥珀酸盐被肠道细胞用作基质。因此，琥珀酸是肠道糖异生的底物，这一过程被很好地描述为改善葡萄糖稳态。75更重要的是，他们证明了琥珀酸盐喂养可以改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。同样，小鼠的定植p . copri在高脂/高蔗糖喂养的小鼠中复制这种有益表型。74最后，通过使用肠上皮细胞特异性缺失糖异生限速酶(即葡萄糖-6-磷酸酶)的小鼠模型，他们证明了由p . copri是改善血糖和胰岛素敏感性的重要机制。74
在第二个研究中，Pedersen等发现胰岛素抵抗个体的代谢组以高水平支链氨基酸(BCAAs)的存在为特征，这种支链氨基酸与富集在BCAAs生物合成途径中的微生物组相关。76在与这一观察结果相关的细菌中，两者都p . copri而且拟杆菌vulgatus被确定。用实验方法解决…之间的关系p . copri改变了葡萄糖代谢，他们给高脂小鼠灌了p . copri或一辆车。作者发现，p . copri加重葡萄糖不耐受，降低胰岛素敏感性，增加血清总BCAAs水平。76
总之，虽然两项研究都是作为概念验证研究设计和执行的，但是否p . copri应该被认为是有益或有害的细菌可能取决于饮食环境，可能需要进一步的研究。74 76
最近的另一个重要例子是细菌引起的大量兴趣答:muciniphila．这种细菌是人类肠道菌群中最丰富的单一物种之一(在基础条件下可达总菌群的5%)，2004年Willem de Vos教授将其分离并鉴定为黏液利用专家。77今天,答:muciniphila被一些科学家视为下一代有益微生物。78 - 81
心脏代谢障碍中的阿克曼氏症一例
据说答:muciniphila在遗传肥胖和糖尿病小鼠以及这些条件由饮食诱导的小鼠的肠道菌群中含量较低。有趣的是，在这些小鼠中，大量的答:muciniphila与体重、脂肪量、炎症、胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受呈系统负相关(图3)．82 - 89因此，这一观察结果表明，这种细菌可能令人感兴趣。然而，很少有其他研究报告在老鼠的丰富答:muciniphila摄入高脂肪高蔗糖的饮食。90 91相反，也有广泛的证据表明，生前喂养(如菊粉型果聚糖和一些多酚)会显著增加答:muciniphila改善与肥胖相关的代谢紊乱，包括减少脂肪量、胰岛素抵抗、降低肝脏脂肪变性和增强肠道屏障。82 85 91 - 93重要的是，在人类中，丰富的答:muciniphila在一些病理条件下，如肥胖、2型糖尿病、高血压、高胆固醇血症和肝病，是否会降低94 - 100（图3)．二甲双胍，这是最广泛使用的抗糖尿病治疗，和减肥手术大大增加了丰富的答:muciniphila(最多占总菌群的20%)。101 - 104
之间的联系Akkermansia muciniphila和几种疾病:什么是已知的?主要的混杂因素是什么?这幅图说明了细菌大量存在的不同病理情况答:muciniphila已经发现增加或减少。它还强调了与肠道菌群的调节和最终的丰度有关的几个混杂因素答:muciniphila根据健康状况，并显示了目前的数据，证明了疾病与细菌存在之间的联系。
除了这些数据，这些数据是丰富的，但相关的，在过去的2年里，一些论文采用了概念证明策略，通过调查的影响答:muciniphila体内给药和不同模型给药。现在人们普遍认为补充答:muciniphila预防几种心脏代谢特征。在所有的研究中，动物被用答:muciniphila显示细菌降低体重和脂肪增加，肝脏脂肪变性，炎症，胆固醇水平和动脉粥样硬化;通过影响不同因素(如黏液层厚度、紧密连接蛋白、抗菌肽和免疫力)提高胰岛素敏感性和恢复肠道屏障功能83 96 105 - 108（图3)．值得注意的是，其中一个潜在的关键机制答:muciniphila作用是通过特定的化合物，如蛋白质“Amuc_1100”。105最近在这种细菌的外膜上发现了这种蛋白质，它被证明在体内和体外都具有免疫调节作用，105 109这种效应答:muciniphila对免疫系统很重要，因为答:muciniphila最近被证明可以延缓糖尿病易感动物患上1型糖尿病的时间。107
Akkermansia和基于免疫的癌症治疗:概念证明
关于豁免，影响答:muciniphila似乎不仅在代谢综合征或减少自身免疫性1型糖尿病的背景下非常重要，如上所述105 107而且在癌症治疗的背景下。以前的研究表明，抗癌疗法可能依赖于肠道菌群的组成。110然而，在最近的一系列研究中，111 - 113一个角色答:muciniphila在这一背景下被发现。具体来说，作者已经证明，肠道菌群甚至特定的关键细菌种类可能影响抗癌免疫治疗的结果，如抗pd -1治疗。111 - 113首先，作者只是观察到抗pd -1治疗有反应的患者是那些表现出肠道丰度增加的患者答:muciniphila相比之下,无。这一观察表明，有利的药物反应可能观察到存在答:muciniphila．虽然这一发现只是一个简单的相关性，但当作者决定将有反应者和无反应者的微生物群移植到小鼠体内时，他们显然转向了一种概念验证策略。在这个实验中，作者观察到一种类似的反应，也就是在缺乏维生素a的情况下药物反应的改变答:muciniphila．虽然他们使用了特殊的模型，那是无菌或抗生素处理的小鼠定植从反应者或非反应者供体的微生物群，用细菌进行治疗答:muciniphila逆转了抗pd -1封锁在接受非应答者的微生物群的小鼠中受损的效果。因此，反应差的老鼠(即，在无反应的粪便物质上定居)在治疗后变成了有反应的老鼠答:muciniphila，清楚地表明这种细菌的存在起着重要作用。更重要的是，作者发现这一结果是免疫调节作用的结果答:muciniphila．111尽管有这一非常重要的发现，我们可能不排除这种效应不是由这种细菌直接介导的，而是需要与一种或几种其他关键物种的活动(或相互作用)来驱动有益的效应。此外，还需要进一步的人体研究，以考虑细菌作为这种情况下的治疗辅助剂。
神经退行性疾病中的Akkermansia病例
虽然上面已经描述了不同的概念证明研究，但在其他情况下，的过度表现答:muciniphila在粪便中没有任何有益的作用。事实上，最近发表了一系列研究帕金森病和多发性硬化症(MS)的论文。114 - 116
更具体地说，最近的论文描述了多发性硬化症患者的肠道微生物群，并确定了特定微生物的变异。事实上，25种不同细菌的水平在患病患者和对照组之间存在显著差异，其中一种细菌是答:muciniphila．114 115引人注目的是，贝雷尔的研究等和Cekanaviciute等把注意力集中在日益丰富的答:muciniphila然而，尽管两项研究都很好地证明，当移植到多发性硬化症小鼠模型中时，受多发性硬化症影响的个体的粪便菌群比对照组的个体恶化了疾病的进展，但这些研究都无法检测到这种菌群的存在或任何变化答:muciniphila将人体供体的菌群移植到受体小鼠后。因此，这一观察排除了在本研究阶段的作用答:muciniphila在疾病开始的时候
这一发现也表明答:muciniphila在人类粪便样本中，而不是在啮齿类动物中，由于被同样的人类粪便物质定植而患上了这种疾病，可能是由于其他候选细菌。沿着这条思路，这些论文中很少有人将神经退行性疾病患者的经典药物治疗的潜在影响作为一个重要的混杂因素，可以诱导明显的信号，如先前在此类疾病中所显示的(图3)．117
事实上，几年前发表的一些开创性研究也可以做类似的比较，这些研究显示，2型糖尿病患者和非糖尿病患者的肠道菌群组成存在差异，包括增加答:muciniphila．118几年之后，人们终于发现，由于药物治疗(如二甲双胍、利拉鲁肽)，之前的数据(至少是关于这种细菌的数据)实际上是有缺陷的(图3)．102 103 118 119对质子泵抑制剂的使用也进行了类似的观察，质子泵抑制剂对肠道菌群有强烈影响。120 - 122
因此，有人可能会说，我们应该考虑到这种混杂因素的所有未来的研究，包括神经退行性疾病。
事实上，在这类疾病中，绝大多数患者经历了饮食习惯的改变、慢性便秘和其他胃肠道并发症;因此，这些病理通常与肠道动力和其他运动前症状的改变有关。有趣的是，人们已经很好地描述了排便频率和一致性(图3）123是肠道的主要因素吗答:muciniphila丰富。事实上，最近的一篇论文强调了在微生物组研究中评估大便频率和一致性的关键重要性。123此外，热量限制和禁食期是神经退行性疾病患者进食行为的关键特征，这些因素已被清楚地证明可以增加答:muciniphila在人的肠道里。124
因此，这些不同的例子强烈地向我们表明，在对某些微生物的风险或有益影响做出声明之前，我们需要对因果关系进行仔细的分析和论证。如上所述，过去十年的特点是有大量的论文评估了健康或患病队列的微生物群之间的差异。因此，基于细菌丰度的变化，对数据的错误解读和声称一种细菌涉及一种表型的说法仍然几乎每天都能在文献中看到(图3)．
最后，除了的情况p . copri而且a . muciniphila最近的数据结合了观察和概念验证研究，也表明某些特定的物种可能直接参与预防与肥胖相关的代谢紊乱(例如，Christensenella minuta）125或者，相反地，可能有助于代谢紊乱的发生(例如，拉尔斯顿菌，阴沟肠杆菌)．126 127因此，这些发现是有趣的，但不能一概而论，并需要进一步的广泛研究来证实，如前所述。
结论和观点
我们的肠道中有大量的微生物，从细菌、古生菌到病毒和真菌。毫无疑问，我们在分析微生物群和产生的关键代谢物的组成方面，甚至在发现和分离新细菌方面都取得了进展。然而，我们必须承认，过去几年发表的大量研究报告了不同条件下微生物组的差异。尽管它们中的大多数都执行得非常好，但我们仍然需要更多的工作来超越简单的关联，如果我们想最终接近最终的因果关系，我们需要提供尽可能多的更复杂的分析(例如，多重组学和时间序列测量)。事实上，简单的关联可能导致误解或过度推销预期结果时，翻译到人类环境。因此，这两种方法都很重要，即比较患病和健康状况，然后显示因果关系作为概念的证明。然而，当从假设肠道菌群组成差异的发现可能与特定疾病或其整体演变密切相关(箱1)．
键定义
微生物群这个术语是指构成微生物群落的所有分类单元的集合，如细菌、太古菌、真菌和原生生物。当它指的是一个特定的环境时，这个词的前面要加上所述的位置，例如，“肠道菌群”指的是肠道，而“口腔菌群”指的是来自口腔的所有微生物。128
微生物组:这个词最初用来指微生物所携带的基因;然而，目前，术语“微生物组”也通常用来指微生物本身(即微生物区系)。128
益生菌这些是活的微生物，当剂量足够时，对宿主的健康有益。129
益生元:这些是宿主微生物有选择地利用的对健康有益的底物。130
Metagenome这个术语是指存在于样本中的全部遗传物质。宏基因组是由几个个体有机体的基因组组成的，例如，人类细胞的基因组和存在于粪便物质中的肠道微生物的基因组。
代谢物这个术语是指生物样品中存在的所有低分子量分子的定量补充。131
Virome这个术语是指存在于样本中的全部病毒遗传物质。病毒体由病毒的基因组组成。
致谢
我深深地感谢我的研究团队所做的巨大工作和付出的努力，并深深感谢他们一直以来的支持。PDC是FRS-FNRS (Fonds de la Recherche science fique)的高级研究助理。
参考文献
脚注
贡献者PDC写了这篇评论。
资金PDC是FNRS, FRFS-WELBIO的资助项目，资助项目为WELBIO-CR-2017-C02。本研究由FRS-FNRS科学卓越奖(EOS 30770923)支持。这项工作部分得到了Baillet Latour基金(2015年医学研究拨款)的支持。PDC是2016年POC ERC资助(欧洲研究理事会，Microbes4U_713547)和2013年ERC启动资助(启动资助336452-ENIGMO)的接受者。
相互竞争的利益PDC是发明人在专利申请上处理的使用答:muciniphila以及它在治疗肥胖和相关疾病中的成分。PDC是A-Mansia生物技术公司的联合创始人。
病人的同意不是必需的。
来源和同行评审不是委托;外部同行评议。